Sperimentazione di fase I/II di Regorafenib, idrossiclorochina ed entinostat nel carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica o citologica di carcinoma colorettale metastatico
• Malattia misurabile basata sui criteri RECIST 1.1 modificati
• I pazienti devono aver ricevuto una terapia adeguata con 5-fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan, salvo controindicazioni, non tollerate o rifiutate.
• Nessuna precedente terapia con regorafenib o altri inibitori della tirosina chinasi anti-angiogenica
• Nessuna terapia precedente o in corso con un inibitore dell'HDAC
• Età 18 anni o più
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Se una donna in età fertile presenta un test di gravidanza su sangue nel siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il test del siero di screening viene eseguito entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio, non è richiesto un test delle urine. Se un paziente è in età fertile, il paziente deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace (vedere l'Appendice C per i metodi accettabili) durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il potenziale non fertile è definito come (per ragioni diverse da quelle mediche):
• ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per >2 anni
• Amenorroica da <2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening)
• Post isterectomia, ovariectomia o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Se maschio, accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio entro 4 settimane dall'inizio del trattamento

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500 per uL
  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Piastrine > 100.000 per uL
  • Creatinina < 1,5 x ULN OPPURE Clearance della creatinina (CrCl) > 60 secondo l'equazione di Cockcroft-Gault se la creatinina è > 1,5
  • AST e ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN se metastasi epatiche documentate)
  • Bilirubina totale <1,5 ULN OPPURE bilirubina diretta < ULN se bilirubina totale > 1,5 x ULN
  • EUR < 2,0
• Esperienza nella risoluzione degli effetti tossici della precedente terapia antitumorale più recente al grado <1 (eccetto alopecia o neuropatia). Se il paziente è stato sottoposto a chirurgia maggiore o radioterapia >30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.

Criteri di esclusione

• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello Sperimentatore curante, inclusi, ma non limitati a:

  1. Infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi nei 6 mesi precedenti lo screening o angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o intervallo QTc > 470 msec.
  2. Ipertensione incontrollata o diabete mellito.
  3. Un altro tumore maligno noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
  4. Qualsiasi storia precedente di altro cancro nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o della neoplasia intraepiteliale cervicale [CIN]/carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ).
  5. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
  6. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
• Qualsiasi controindicazione agli agenti orali o nausea e vomito significativi, malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Allergia alla benzamide, componenti inattivi di entinostat o qualsiasi altra terapia somministrata
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Partecipa attualmente e riceve la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Se femmina, è incinta o sta allattando.
• Deficit noto di G6PD, psoriasi grave, porfiria, degenerazione maculare o retinopatia diabetica grave a causa della maggiore potenziale tossicità da HCQ
• I pazienti con ipertensione preesistente devono essere sottoposti a un regime antipertensivo stabile e avere una pressione arteriosa ≤ 150/100 mmHg al momento dell'arruolamento.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado CTCAE 3 o superiore entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Sono esclusi i pazienti che usano warfarin. I pazienti che usano altri anticoagulanti orali o parenterali non sono esclusi a condizione che siano in una dose stabile di anticoagulante ma devono essere sottoposti a un monitoraggio della conta piastrinica più frequente.