Phase-I/II-Studie mit Regorafenib, Hydroxychloroquin und Entinostat bei metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Bestätigung eines metastasierten Darmkrebses
• Messbare Krankheit basierend auf modifizierten RECIST 1.1-Kriterien
• Die Patienten sollten zuvor eine angemessene Therapie mit 5-Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten haben, es sei denn, dies ist kontraindiziert, wird nicht vertragen oder abgelehnt.
• Keine vorherige Therapie mit Regorafenib oder einem anderen antiangiogenen Tyrosinkinase-Inhibitor
• Keine vorherige oder aktuelle Therapie mit einem HDAC-Inhibitor
• Alter 18 Jahre oder älter
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter während des Screenings einen negativen Serum-Blut-Schwangerschaftstest und innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Screening-Serumtest innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wird, ist ein Urintest nicht erforderlich. Wenn ein Patient im gebärfähigen Alter ist, muss der Patient zustimmen, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (akzeptable Methoden siehe Anhang C). Nicht gebärfähiges Potenzial wird definiert als (aus anderen als medizinischen Gründen):
• ≥ 45 Jahre alt und seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr hatte
• Amenorrhoe seit <2 Jahren ohne Hysterektomie und Oophorektomie und ein Wert des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich nach Bewertung vor der Studie (Screening).
• Nach Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur. Die dokumentierte Hysterektomie oder Oophorektomie muss durch medizinische Unterlagen über den tatsächlichen Eingriff oder durch Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss durch medizinische Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie zwei geeignete Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Wenn männlich, stimmt er zu, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein.

• Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung

  • Absolute Neutrophilenzahl >1.500 pro µL
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Blutplättchen >100.000 pro µL
  • Kreatinin < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 nach Cockcroft-Gault-Gleichung, wenn Kreatinin > 1,5
  • AST und ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen)
  • Gesamtbilirubin <1,5 ULN ODER direktes Bilirubin < ULN, wenn Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Erlebte Auflösung der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Krebstherapie auf Grad <1 (außer Alopezie oder Neuropathie). Wenn sich der Patient einer größeren Operation oder einer Strahlentherapie mit >30 Gy unterzogen hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

Ausschlusskriterien

• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder der Meinung nach nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen des behandelnden Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder schwere oder instabile Angina pectoris, Erkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder ein QTc-Intervall > 470 ms.
  2. Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes mellitus.
  3. Eine andere bekannte bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
  4. Jegliche andere Krebserkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzellkarzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie [CIN]/Zervixkarzinom in situ oder Melanom in situ).
  5. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
  6. Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Jegliche Kontraindikation für orale Wirkstoffe oder erhebliche Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder erhebliche Dünndarmresektionen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine ausreichende Absorption ausschließen würden.
• Allergie gegen Benzamid, inaktive Bestandteile von Entinostat oder eine der anderen verabreichten Therapien
• Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Prüfpräparats verwendet.
• Wenn weiblich, schwanger ist oder stillt.
• Bekannter G6PD-Mangel, schwere Psoriasis, Porphyrie, Makuladegeneration oder schwere diabetische Retinopathie aufgrund einer größeren potenziellen HCQ-Toxizität
• Patienten mit vorbestehender Hypertonie sollten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine stabile blutdrucksenkende Therapie erhalten und einen Blutdruck ≤ 150/100 mmHg haben.
• Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis mit CTCAE-Grad 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Patienten, die Warfarin einnehmen, sind ausgeschlossen. Patienten, die andere orale oder parenterale Antikoagulanzien anwenden, sind nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, sie erhalten eine stabile Dosis des Antikoagulans, müssen sich jedoch einer häufigeren Kontrolle der Thrombozytenzahl unterziehen.