A regorafenib, a hidroxiklorokin és az entinosztát I/II. fázisú vizsgálata áttétes vastag- és végbélrákban

Bevételi kritériumok:

• A metasztatikus vastag- és végbélrák szövettani vagy citológiai megerősítése
• Mérhető betegség a módosított RECIST 1.1 kritériumok alapján
• A betegeknek megfelelő kezelést kell kapniuk korábban 5-fluorouracillal, oxaliplatinnal és irinotekánnal, kivéve, ha ez ellenjavallt, nem tolerálták vagy elutasították.
• Korábban nem részesült regorafenib- vagy más antiangiogén tirozin-kináz-gátló kezelésben
• Nincs korábbi vagy jelenlegi terápia HDAC-gátlóval
• 18 éves vagy idősebb
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Ha egy fogamzóképes nő, akinek a szérum vér terhességi tesztje negatív a szűrés során, és negatív a vizelet terhességi tesztje a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 3 napon belül. Ha a szűrőszérumtesztet a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása előtt 3 napon belül végzik el, nincs szükség vizeletvizsgálatra. Ha a beteg fogamzóképes korban van, a betegnek bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába (az elfogadható módszereket lásd a C. függelékben) a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig. A nem fogamzóképes képesség meghatározása (nem egészségügyi okok miatt):
• ≥45 éves, és több mint 2 éve nem volt menstruációja
• Amenorrhoeás <2 évig méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormonérték a posztmenopauzás tartományban a vizsgálat előtti (szűrési) értékelés alapján
• A méheltávolítás, a peteeltávolítás vagy a petevezeték lekötése után. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték lekötését a tényleges eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, különben a páciensnek hajlandónak kell lennie 2 megfelelő barrier módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
• Ha férfi, beleegyezik, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a vizsgált gyógyszer első adagjával kezdve a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következő laboratóriumi követelmények szerint a kezelés megkezdését követő 4 héten belül

  • Abszolút neutrofilszám > 1500 ul
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Vérlemezkék > 100 000 ul
  • Kreatinin < 1,5 x ULN VAGY Kreatinin clearance (CrCl) > 60 a Cockcroft-Gault egyenlet alapján, ha a kreatinin > 1,5
  • AST és ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN, ha dokumentált májmetasztázisok)
  • Összes bilirubin < 1,5 ULN VAGY direkt bilirubin < ULN, ha az összbilirubin > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• A legutóbbi korábbi rákellenes terápia toxikus hatásának (hatásainak) tapasztalt megszűnése <1-es fokozatra (kivéve az alopecia vagy a neuropathia). Ha a betegen nagyobb műtéten vagy 30 Gy feletti sugárkezelésen estek át, akkor a beavatkozás során fellépő toxicitásból és/vagy szövődményekből fel kell gyógyulnia.

Kizárási kritériumok

• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a vélemény szerint nem szolgálja a páciens legjobb érdekét a részvételhez a kezelő vizsgálatot végző személytől, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Szívinfarktus vagy artériás thromboemboliás események a szűrést megelőző 6 hónapon belül vagy súlyos vagy instabil angina, a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú betegsége, vagy a QTc-intervallum > 470 msec.
  2. Nem kontrollált magas vérnyomás vagy diabetes mellitus.
  3. Egy másik ismert rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.
  4. Bármilyen korábbi kórelőzményben szereplő egyéb rák az elmúlt 5 év során, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát vagy méhnyak intraepiteliális neopláziáját [CIN]/in situ méhnyakkarcinóma vagy in situ melanoma).
  5. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
  6. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás.
• Bármilyen ellenjavallat az orális szerekre vagy jelentős hányinger és hányás, felszívódási zavar vagy jelentős vékonybél reszekció, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárja a megfelelő felszívódást.
• Allergia benzamidra, az entinosztát inaktív összetevőire vagy bármely más alkalmazott terápiára
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
• Ha nő, terhes vagy szoptat.
• Ismert G6PD-hiány, súlyos pikkelysömör, porfiria, makuladegeneráció vagy súlyos diabéteszes retinopátia a nagyobb potenciális HCQ toxicitás miatt
• A már fennálló hipertóniában szenvedő betegeknek stabil vérnyomáscsökkentő kezelésben kell részesülniük, és vérnyomásuk ≤ 150/100 Hgmm legyen a felvétel időpontjában.
• Vérzéses diathesis bizonyítéka vagy kórtörténete. Bármilyen CTCAE 3-as vagy magasabb fokozatú vérzéses esemény a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdését követő 4 héten belül
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• A warfarint szedő betegek kizártak. Az egyéb orális vagy parenterális véralvadásgátlót szedő betegek nem zárhatók ki, feltéve, hogy stabil dózisú véralvadásgátlót szednek, de gyakrabban kell ellenőrizniük a vérlemezkeszámot.