Regorafenibin, hydroksiklorokiinin ja entinostaatin vaiheen I/II koe metastasoituneessa paksusuolensyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Metastaattisen paksusuolensyövän histologinen tai sytologinen vahvistus
• Mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu modifioituihin RECIST 1.1 -kriteereihin
• Potilaiden tulee olla saaneet riittävää hoitoa 5-fluorourasiililla, oksaliplatiinilla ja irinotekaanilla, ellei se ole vasta-aiheista, ei siedä tai hylätty.
• Ei aikaisempaa hoitoa regorafenibillä tai muilla antiangiogeenisillä tyrosiinikinaasin estäjillä
• Ei aikaisempaa tai nykyistä hoitoa HDAC-estäjillä
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Jos hedelmällisessä iässä olevalla naisella on negatiivinen seerumin veren raskaustesti seulonnan aikana ja negatiivinen virtsan raskaustesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista. Jos seulontaseerumitesti tehdään 3 vuorokauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista, virtsatestiä ei tarvita. Jos potilas on hedelmällisessä iässä, potilaan on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä (ks. liite C hyväksyttävät menetelmät) tutkimuksen aikana ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):
• ≥45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 2 vuoteen
• Amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella
• Kohdunpoiston, munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasoluligaatio on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä, muuten potilaan on oltava valmis käyttämään kahta sopivaa estemenetelmää koko tutkimuksen ajan, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Jos mies, suostuu käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää alkaen ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

• Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien laboratoriovaatimusten mukaan arvioituna 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500 per ul
  • Hemoglobiini > 9 g/dl
  • Verihiutaleet > 100 000 per ul
  • Kreatiniini < 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 60 Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan, jos kreatiniini > 1,5
  • AST ja ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN, jos dokumentoituja maksametastaasseja)
  • Kokonaisbilirubiini <1,5 ULN TAI suora bilirubiini < ULN, jos kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Viimeisimmän aikaisemman syövän vastaisen hoidon toksisten vaikutusten häviäminen asteeseen <1 (paitsi hiustenlähtö tai neuropatia). Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus tai >30 Gy:n sädehoito, hänen on täytynyt toipua toimenpiteen myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista.

Poissulkemiskriteerit

• Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua. hoitavan tutkijan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  1. Sydäninfarkti tai valtimotromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai vaikea tai epästabiili angina, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sairaus tai QTc-aika > 470 ms.
  2. Hallitsematon verenpainetauti tai diabetes mellitus.
  3. Toinen tunnettu pahanlaatuinen syöpä, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.
  4. Mikä tahansa aikaisempi muu syöpä viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan intraepiteliaalista neoplasiaa [CIN]/kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai melanoomaa in situ).
  5. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
  6. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus.
• Kaikki suun kautta otettavien aineiden vasta-aihe tai merkittävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö tai merkittävä ohutsuolen resektio, jotka tutkijan mielestä estävät riittävän imeytymisen.
• Allergia bentsamidille, entinostaatin inaktiivisille komponenteille tai jollekin muulle annettavalle hoidolle
• Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Jos nainen on raskaana tai imettää.
• Tunnettu G6PD-puutos, vaikea psoriasis, porfyria, silmänpohjan rappeuma tai vaikea diabeettinen retinopatia suuremman mahdollisen HCQ-toksisuuden vuoksi
• Potilailla, joilla on aiempi verenpainetauti, tulee olla vakaa verenpainetta alentava hoito, ja heidän verenpaineensa tulee olla ≤ 150/100 mmHg ilmoittautumisajankohtana.
• Todisteet tai historia verenvuotodiateesista. Mikä tahansa CTCAE-asteen 3 tai korkeampi verenvuototapahtuma 4 viikon sisällä tutkimuslääkityksen aloittamisesta
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Varfariinia käyttävät potilaat suljetaan pois. Potilaita, jotka käyttävät muita oraalisia tai parenteraalisia antikoagulantteja, ei suljeta pois, mikäli he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia, mutta heidän verihiutaleiden määrää on seurattava useammin.