Badanie I/II fazy regorafenibu, hydroksychlorochiny i entinostatu w raku jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka jelita grubego z przerzutami
• Mierzalna choroba na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1
• Pacjenci powinni otrzymać wcześniej odpowiednią terapię 5-fluorouracylem, oksaliplatyną i irynotekanem, chyba że istnieją przeciwwskazania, nietolerancja lub odmowa.
• Brak wcześniejszego leczenia regorafenibem lub innym przeciwangiogennym inhibitorem kinazy tyrozynowej
• Brak wcześniejszej lub aktualnej terapii inhibitorem HDAC
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Jeśli kobieta w wieku rozrodczym ma ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli przesiewowe badanie surowicy zostanie wykonane w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, badanie moczu nie jest wymagane. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (dopuszczalne metody – patrz Załącznik C) podczas badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):
• ≥45 lat i nie miesiączkuje od >2 lat
• Brak miesiączki przez <2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym)
• Po histerektomii, wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą rzeczywistej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi być skłonny do stosowania 2 odpowiednich metod mechanicznych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Jeśli mężczyzna, zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia

  • Bezwzględna liczba neutrofili >1500 na ul
  • Hemoglobina > 9 g/dl
  • Płytki >100 000 na ul
  • Kreatynina < 1,5 x GGN LUB Klirens kreatyniny (CrCl) > 60 według równania Cockcrofta-Gaulta, jeśli kreatynina > 1,5
  • AspAT i AlAT < 2,5 x GGN (<5 x GGN, jeśli udokumentowano przerzuty do wątroby)
  • Bilirubina całkowita <1,5 GGN LUB bilirubina bezpośrednia < GGN, jeśli bilirubina całkowita > 1,5 x GGN
  • INR < 2,0
• Doświadczone ustąpienie efektów toksycznych ostatniej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia <1 (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię >30 Gy, musiał ustąpić po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji.

Kryteria wyłączenia

• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badania, w tym między innymi:

  1. Zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, choroba klasy III lub IV wg NYHA lub odstęp QTc > 470 ms.
  2. Niekontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca.
  3. Inny znany nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.
  4. Jakakolwiek wcześniejsza historia innego nowotworu w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy [CIN]/raka in situ szyjki macicy lub czerniaka in situ).
  5. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  6. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Wszelkie przeciwwskazania do stosowania leków doustnych lub znaczące nudności i wymioty, złe wchłanianie lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które w opinii badacza wykluczają odpowiednie wchłanianie.
• Alergia na benzamid, nieaktywne składniki entinostatu lub którąkolwiek z innych stosowanych terapii
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Jeśli jest kobietą, jest w ciąży lub karmi piersią.
• Znany niedobór G6PD, ciężka łuszczyca, porfiria, zwyrodnienie plamki żółtej lub ciężka retinopatia cukrzycowa z powodu większej potencjalnej toksyczności HCQ
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni otrzymywać stały schemat leczenia hipotensyjnego i mieć ciśnienie krwi ≤ 150/100 mmHg w momencie włączenia do badania.
• Dowody lub historia skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Pacjenci stosujący warfarynę są wykluczeni. Pacjenci stosujący inne doustne lub pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe nie są wykluczeni, pod warunkiem, że przyjmują stabilną dawkę leku przeciwkrzepliwego, ale muszą być poddawani częstszej kontroli liczby płytek krwi.