Fase I/II-studie av regorafenib, hydroksyklorokin og entinostat i metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftelse av metastatisk kolorektal kreft
• Målbar sykdom basert på modifiserte RECIST 1.1-kriterier
• Pasienter bør ha fått adekvat behandling med tidligere 5-fluorouracil, oksaliplatin og irinotekan, med mindre det er kontraindisert, ikke tolerert eller avslått.
• Ingen tidligere behandling med regorafenib eller annen anti-angiogene tyrosinkinasehemmere
• Ingen tidligere eller nåværende behandling med en HDAC-hemmer
• Alder 18 år eller eldre
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Hvis en kvinne i fertil alder har en negativ serumblodgraviditetstest under screening og en negativ uringraviditetstest innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis screening-serumtesten utføres innen 3 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet, er det ikke nødvendig med en urinprøve. Hvis en pasient er i fertil alder, må pasienten godta å bruke effektiv prevensjon (se vedlegg C for akseptable metoder) under studien og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Ikke-fertil alder er definert som (av andre enn medisinske årsaker):
• ≥45 år og har ikke hatt mens på >2 år
• Amenoreisk i <2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal rekkevidde ved pre-studie (screening) evaluering
• Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinske journaler over selve prosedyren, ellers må pasienten være villig til å bruke 2 adekvate barrieremetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Hvis mann, godtar å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studiemedikamentet til 120 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert av følgende laboratoriekrav innen 4 uker etter behandlingsstart

  • Absolutt nøytrofiltall >1500 per uL
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Blodplater >100 000 per uL
  • Kreatinin < 1,5 x ULN ELLER Kreatininclearance (CrCl) > 60 ved Cockcroft-Gault-ligning hvis kreatinin >1,5
  • ASAT og ALAT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN hvis dokumenterte levermetastaser)
  • Total bilirubin <1,5 ULN ELLER direkte bilirubin < ULN hvis total bilirubin > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Erfart oppløsning av toksisk(e) effekt(er) av den siste tidligere anti-kreftbehandlingen til grad <1 (unntatt alopecia eller nevropati). Dersom pasienten gjennomgikk større operasjoner eller strålebehandling på >30 Gy, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.

Eksklusjonskriterier

• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter oppfatning av den behandlende etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til:

  1. Myokardinfarkt eller arterielle tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før screening eller alvorlig eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV sykdom, eller et QTc-intervall > 470 msek.
  2. Ukontrollert hypertensjon eller diabetes mellitus.
  3. En annen kjent malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.
  4. Enhver tidligere historie med annen kreft i løpet av de siste 5 årene med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervical carcinoma in situ eller melanoma in situ).
  5. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
  6. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.
• Enhver kontraindikasjon mot orale midler eller betydelig kvalme og oppkast, malabsorpsjon eller betydelig tynntarmsreseksjon som, etter utforskerens oppfatning, vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon.
• Allergi mot benzamid, inaktive komponenter av entinostat eller noen av de andre administrerte terapiene
• Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
• For tiden deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Hvis kvinne, er gravid eller ammer.
• Kjent G6PD-mangel, alvorlig psoriasis, porfyri, makuladegenerasjon eller alvorlig diabetisk retinopati på grunn av større potensiell HCQ-toksisitet
• Pasienter med eksisterende hypertensjon bør ha et stabilt antihypertensivt regime og ha et blodtrykk ≤ 150/100 mmHg ved registreringstidspunktet.
• Bevis eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse av CTCAE grad 3 eller høyere innen 4 uker etter start av studiemedisinering
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Pasienter som bruker warfarin er ekskludert. Pasienter som bruker annen oral eller parenteral antikoagulasjon er ikke utelukket forutsatt at de får en stabil dose antikoagulant, men må gjennomgå hyppigere blodplateovervåking.