Fase I/II-studie van regorafenib, hydroxychloroquine en entinostat bij gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische bevestiging van uitgezaaide colorectale kanker
• Meetbare ziekte op basis van gewijzigde RECIST 1.1-criteria
• Patiënten dienen adequaat behandeld te zijn met eerder 5-fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan, tenzij gecontra-indiceerd, niet verdragen of geweigerd.
• Geen eerdere behandeling met regorafenib of andere anti-angiogene tyrosinekinaseremmers
• Geen eerdere of huidige therapie met een HDAC-remmer
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd een negatieve serumbloedzwangerschapstest heeft tijdens de screening en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de screeningsserumtest wordt uitgevoerd binnen 3 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, is een urinetest niet vereist. Als een patiënt zwanger kan worden, moet de patiënt akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie (zie bijlage C voor aanvaardbare methoden) tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als (om andere dan medische redenen):
• ≥45 jaar en heeft al >2 jaar geen menstruatie meer gehad
• <2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik na evaluatie voorafgaand aan de studie (screening)
• Post hysterectomie, ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Als de man ermee instemt om een ​​geschikte anticonceptiemethode te gebruiken, beginnend met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten binnen 4 weken na aanvang van de behandeling

  • Absoluut aantal neutrofielen >1.500 per uL
  • Hemoglobine > 9 g/dL
  • Bloedplaatjes >100.000 per uL
  • Creatinine < 1,5 x ULN OF Creatinineklaring (CrCl) > 60 volgens Cockcroft-Gault-vergelijking als creatinine > 1,5
  • ASAT en ALAT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen)
  • Totaal bilirubine <1,5 ULN OF direct bilirubine < ULN als totaal bilirubine > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Ervaren herstel van toxische effect(en) van de meest recente eerdere antikankertherapie tot graad <1 (behalve alopecia of neuropathie). Als de patiënt een grote operatie of bestraling van >30 Gy heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.

Uitsluitingscriteria

• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of naar de mening niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen van de behandelend Onderzoeker, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

  1. Myocardinfarct of arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of ernstige of onstabiele angina, ziekte van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of een QTc-interval > 470 msec.
  2. Ongecontroleerde hypertensie of diabetes mellitus.
  3. Een andere bekende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
  4. Elke voorgeschiedenis van andere vormen van kanker in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie [CIN]/cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ).
  5. Actieve infectie die systemische therapie vereist
  6. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• Elke contra-indicatie voor orale middelen of significante misselijkheid en braken, malabsorptie of significante resectie van de dunne darm die, naar de mening van de onderzoeker, adequate absorptie zou verhinderen.
• Allergie voor benzamide, inactieve componenten van entinostat of een van de andere toegediende therapieën
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Als vrouw, zwanger is of borstvoeding geeft.
• Bekende G6PD-deficiëntie, ernstige psoriasis, porfyrie, maculaire degeneratie of ernstige diabetische retinopathie vanwege een grotere potentiële HCQ-toxiciteit
• Patiënten met reeds bestaande hypertensie moeten een stabiel antihypertensivum krijgen en een bloeddruk ≤ 150/100 mmHg hebben op het moment van inschrijving.
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding van CTCAE graad 3 of hoger binnen 4 weken na aanvang van de studiemedicatie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Patiënten die warfarine gebruiken, zijn uitgesloten. Patiënten die andere orale of parenterale antistollingsmiddelen gebruiken, worden niet uitgesloten, op voorwaarde dat ze een stabiele dosis antistollingsmiddel gebruiken, maar dat ze vaker het aantal bloedplaatjes moeten controleren.