Essai de phase I/II sur le régorafénib, l'hydroxychloroquine et l'entinostat dans le cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique ou cytologique du cancer colorectal métastatique
• Maladie mesurable basée sur les critères RECIST 1.1 modifiés
• Les patients doivent avoir reçu un traitement adéquat avec du 5-fluorouracile, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan, sauf contre-indication, non tolérée ou refusée.
• Aucun traitement antérieur par le régorafenib ou un autre inhibiteur de la tyrosine kinase anti-angiogénique
• Aucun traitement antérieur ou actuel avec un inhibiteur d'HDAC
• 18 ans ou plus
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Si une femme en âge de procréer, a un test de grossesse sanguin sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test sérique de dépistage est effectué dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude, un test d'urine n'est pas nécessaire. Si une patiente est en âge de procréer, elle doit accepter d'utiliser une contraception efficace (voir l'annexe C pour les méthodes acceptables) pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Le potentiel de non-procréation est défini comme (pour des raisons autres que médicales):
• ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 2 ans
• Aménorrhée depuis <2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage)
• Après une hystérectomie, une ovariectomie ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• S'il s'agit d'un homme, accepte d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes dans les 4 semaines suivant le début du traitement

  • Nombre absolu de neutrophiles> 1 500 par uL
  • Hémoglobine > 9 g/dL
  • Plaquettes> 100 000 par uL
  • Créatinine < 1,5 x LSN OU Clairance de la créatinine (CrCl) > 60 selon l'équation de Cockcroft-Gault si créatinine > 1,5
  • AST et ALT < 2,5 x LSN (< 5 x LSN si métastases hépatiques documentées)
  • Bilirubine totale < 1,5 LSN OU bilirubine directe < LSN si bilirubine totale > 1,5 x LSN
  • RIN < 2,0
• Résolution expérimentée des effets toxiques du traitement anticancéreux antérieur le plus récent au grade <1 (sauf alopécie ou neuropathie). Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.

Critère d'exclusion

• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, à l'opinion de l'investigateur traitant, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant le dépistage ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou intervalle QTc > 470 msec.
  2. Hypertension non contrôlée ou diabète sucré.
  3. Une autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.
  4. Tout antécédent d'autre cancer au cours des 5 années précédentes, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale [CIN]/carcinome cervical in situ ou mélanome in situ correctement traités).
  5. Infection active nécessitant un traitement systémique
  6. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse.
• Toute contre-indication aux agents oraux ou nausées et vomissements importants, malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate.
• Allergie au benzamide, aux composants inactifs de l'entinostat ou à l'un des autres traitements administrés
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Si femme, est enceinte ou allaite.
• Déficit connu en G6PD, psoriasis sévère, porphyrie, dégénérescence maculaire ou rétinopathie diabétique sévère en raison d'une plus grande toxicité potentielle de l'HCQ
• Les patients souffrant d'hypertension préexistante doivent suivre un traitement antihypertenseur stable et avoir une pression artérielle ≤ 150/100 mmHg au moment de l'inscription.
• Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade CTCAE 3 ou supérieur dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Les patients utilisant la warfarine sont exclus. Les patients utilisant d'autres anticoagulations orales ou parentérales ne sont pas exclus à condition qu'ils soient sous anticoagulant à dose stable mais doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente de la numération plaquettaire.