Fase I/II-forsøg med Regorafenib, Hydroxychloroquine og Entinostat i metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk kolorektal cancer
• Målbar sygdom baseret på modificerede RECIST 1.1 kriterier
• Patienter bør have modtaget tilstrækkelig behandling med tidligere 5-fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan, medmindre kontraindiceret, ikke tolereret eller afslået.
• Ingen tidligere behandling med regorafenib eller anden anti-angiogene tyrosinkinasehæmmere
• Ingen tidligere eller nuværende behandling med en HDAC-hæmmer
• Alder 18 år eller ældre
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Hvis en kvinde i den fødedygtige alder har en negativ serumblodgraviditetstest under screening og en negativ uringraviditetstest inden for 3 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis screeningsserumtesten udføres inden for 3 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, er en urintest ikke nødvendig. Hvis en patient er i den fødedygtige alder, skal patienten acceptere at bruge effektiv prævention (se appendiks C for acceptable metoder) under undersøgelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager):
• ≥45 år og har ikke haft menstruation i >2 år
• Amenorrheic i <2 år uden hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter præ-studie (screening) evaluering
• Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Hvis en mand, indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet af følgende laboratoriekrav inden for 4 uger efter behandlingsstart

  • Absolut neutrofiltal >1.500 pr. uL
  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Blodplader >100.000 pr. uL
  • Kreatinin < 1,5 x ULN ELLER Kreatininclearance (CrCl) > 60 ved Cockcroft-Gault-ligning, hvis kreatinin >1,5
  • ASAT og ALAT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN hvis dokumenterede levermetastaser)
  • Total bilirubin <1,5 ULN ELLER direkte bilirubin < ULN, hvis total bilirubin > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Oplevet opløsning af toksisk(e) effekt(er) af den seneste tidligere anti-cancerterapi til grad <1 (undtagen alopeci eller neuropati). Hvis patienten har gennemgået større operationer eller strålebehandling på >30 Gy, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.

Eksklusionskriterier

• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter vurderingen af den behandlende efterforsker, herunder, men ikke begrænset til:

  1. Myokardieinfarkt eller arterielle tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før screening eller svær eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV sygdom eller et QTc-interval > 470 msek.
  2. Ukontrolleret hypertension eller diabetes mellitus.
  3. En anden kendt malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.
  4. Enhver tidligere anamnese med anden cancer inden for de foregående 5 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervikal carcinom in situ eller melanom in situ).
  5. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
  6. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.
• Enhver kontraindikation for orale midler eller betydelig kvalme og opkastning, malabsorption eller betydelig tyndtarmsresektion, der efter investigatorens mening ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Allergi over for benzamid, inaktive komponenter i entinostat eller nogen af ​​de andre administrerede terapier
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Hvis kvinden er gravid eller ammer.
• Kendt G6PD-mangel, svær psoriasis, porfyri, makuladegeneration eller svær diabetisk retinopati på grund af større potentiel HCQ-toksicitet
• Patienter med allerede eksisterende hypertension bør have et stabilt antihypertensivt regime og have et blodtryk på ≤ 150/100 mmHg på indskrivningstidspunktet.
• Beviser eller historie om blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse af CTCAE grad 3 eller højere inden for 4 uger efter start af studiemedicin
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Patienter, der bruger warfarin, er udelukket. Patienter, der bruger anden oral eller parenteral antikoagulering, er ikke udelukket, forudsat at de er på en stabil dosis af antikoagulantia, men skal gennemgå hyppigere overvågning af blodpladetal.