Ensayo de fase I/II de regorafenib, hidroxicloroquina y entinostat en cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o citológica de cáncer colorrectal metastásico
• Enfermedad medible basada en criterios RECIST 1.1 modificados
• Los pacientes deben haber recibido una terapia adecuada con 5-fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán previamente, a menos que esté contraindicado, no se tolere o se rechace.
• Sin tratamiento previo con regorafenib u otro inhibidor de la tirosina cinasa antiangiogénico
• Sin tratamiento anterior o actual con un inhibidor de HDAC
• 18 años o más
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Si una mujer en edad fértil tiene una prueba de embarazo en suero y sangre negativa durante la selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de detección en suero se realiza dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio, no se requiere una prueba de orina. Si una paciente está en edad fértil, debe aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (consulte el Apéndice C para conocer los métodos aceptables) durante el estudio y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La posibilidad de no tener hijos se define como (por razones distintas a las médicas):
• ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >2 años
• Amenorreica durante <2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección)
• Post histerectomía, ooforectomía o ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a usar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Si es hombre, acepta usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento

  • Recuento absoluto de neutrófilos >1500 por uL
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Plaquetas >100.000 por uL
  • Creatinina < 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina (CrCl) > 60 según la ecuación de Cockcroft-Gault si la creatinina > 1,5
  • AST y ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN si se documentan metástasis hepáticas)
  • Bilirrubina total <1,5 LSN O bilirrubina directa < LSN si la bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • RIN < 2,0
• Resolución experimentada de los efectos tóxicos de la terapia anticancerígena previa más reciente a Grado <1 (excepto alopecia o neuropatía). Si el paciente se sometió a cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

Criterio de exclusión

• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio, o no es lo mejor para el paciente participar, en la opinión del Investigador tratante, incluyendo, pero no limitado a:

  1. Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales en los 6 meses previos a la selección o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o un intervalo QTc > 470 mseg.
  2. Hipertensión o diabetes mellitus no controlada.
  3. Otra malignidad conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
  4. Cualquier antecedente de otro tipo de cáncer en los 5 años anteriores, con la excepción de carcinoma de células basales o neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ o melanoma in situ tratados adecuadamente).
  5. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
  6. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Cualquier contraindicación para los agentes orales o náuseas y vómitos significativos, malabsorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.
• Alergia a la benzamida, a los componentes inactivos del entinostat o a cualquiera de las otras terapias administradas
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Si es mujer, está embarazada o amamantando.
• Deficiencia conocida de G6PD, psoriasis severa, porfiria, degeneración macular o retinopatía diabética severa debido a una mayor toxicidad potencial de HCQ
• Los pacientes con hipertensión preexistente deben estar en un régimen antihipertensivo estable y tener una presión arterial ≤ 150/100 mmHg en el momento de la inscripción.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico de grado CTCAE 3 o superior dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Se excluyen los pacientes que usan warfarina. Los pacientes que usan otros anticoagulantes orales o parenterales no están excluidos, siempre que tengan una dosis estable de anticoagulante, pero deben someterse a un control más frecuente del recuento de plaquetas.