Fas I/II-studie av regorafenib, hydroxiklorokin och entinostat vid metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande kolorektal cancer
• Mätbar sjukdom baserad på modifierade RECIST 1.1-kriterier
• Patienter bör ha fått adekvat behandling med tidigare 5-fluorouracil, oxaliplatin och irinotekan, såvida det inte är kontraindicerat, inte tolererats eller avböjts.
• Ingen tidigare behandling med regorafenib eller annan anti-angiogene tyrosinkinashämmare
• Ingen tidigare eller aktuell behandling med en HDAC-hämmare
• Ålder 18 år eller äldre
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
• Om en kvinna i fertil ålder har ett negativt serumblodgraviditetstest under screening och ett negativt uringraviditetstest inom 3 dagar innan den första dosen av studieläkemedlet. Om screening-serumtestet görs inom 3 dagar före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet, krävs inget urintest. Om en patient är i fertil ålder måste patienten gå med på att använda effektiv preventivmedel (se bilaga C för acceptabla metoder) under studien och i 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Icke-fertil ålder definieras som (av andra än medicinska skäl):
• ≥45 år och inte haft mens på >2 år
• Amenorroiskt i <2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid förstudie (screening) utvärdering
• Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över det faktiska ingreppet, annars måste patienten vara villig att använda 2 adekvata barriärmetoder under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Om man, går med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieläkemedlet till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande laboratoriekrav inom 4 veckor efter påbörjad behandling

  • Absolut antal neutrofiler >1 500 per uL
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Blodplättar >100 000 per ul
  • Kreatinin < 1,5 x ULN ELLER Kreatininclearance (CrCl) > 60 enligt Cockcroft-Gaults ekvation om kreatinin >1,5
  • ASAT och ALAT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN om dokumenterade levermetastaser)
  • Totalt bilirubin <1,5 ULN ELLER direkt bilirubin < ULN om totalt bilirubin > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Upplevd upplösning av toxiska effekter av den senaste tidigare anticancerterapin till grad <1 (förutom alopeci eller neuropati). Om patienten genomgick en större operation eller strålbehandling på >30 Gy, måste de ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.

Exklusions kriterier

• Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt åsikten av den behandlande utredaren, inklusive men inte begränsat till:

  1. Myokardinfarkt eller arteriella tromboemboliska händelser inom 6 månader före screening eller svår eller instabil angina, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV-sjukdom eller ett QTc-intervall > 470 msek.
  2. Okontrollerad hypertoni eller diabetes mellitus.
  3. En annan känd malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.
  4. Alla tidigare anamnes på annan cancer under de senaste 5 åren med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer eller cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervikal carcinom in situ eller melanom in situ).
  5. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
  6. Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
• Varje kontraindikation mot orala medel eller betydande illamående och kräkningar, malabsorption eller betydande tunntarmsresektion som, enligt utredarens åsikt, skulle förhindra adekvat absorption.
• Allergi mot bensamid, inaktiva komponenter i entinostat eller någon av de andra administrerade terapierna
• Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Om kvinnan är gravid eller ammar.
• Känd G6PD-brist, svår psoriasis, porfyri, makuladegeneration eller svår diabetisk retinopati på grund av större potentiell HCQ-toxicitet
• Patienter med redan existerande hypertoni bör vara på en stabil antihypertensiv regim och ha ett blodtryck ≤ 150/100 mmHg vid tidpunkten för inskrivningen.
• Bevis eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse av CTCAE grad 3 eller högre inom 4 veckor efter påbörjad studiemedicinering
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Patienter som använder warfarin är uteslutna. Patienter som använder annan oral eller parenteral antikoagulering utesluts inte förutsatt att de får en stabil dos av antikoagulantia men måste genomgå mer frekvent övervakning av trombocytantal.