Испытание фазы I/II регорафениба, гидроксихлорохина и энтиностата при метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

• Гистологическое или цитологическое подтверждение метастатического колоректального рака
• Поддающееся измерению заболевание на основе модифицированных критериев RECIST 1.1
• Пациенты должны были получить адекватную терапию предшествующим 5-фторурацилом, оксалиплатином и иринотеканом, если нет противопоказаний, непереносимости или отказа от лечения.
• Отсутствие предшествующей терапии регорафенибом или другим антиангиогенным ингибитором тирозинкиназы
• Отсутствие предшествующей или текущей терапии ингибитором HDAC
• Возраст 18 лет и старше
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Если женщина детородного возраста имеет отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови во время скрининга и отрицательный тест мочи на беременность в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если скрининговый анализ сыворотки проводится в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата, анализ мочи не требуется. Если пациентка детородного возраста, она должна согласиться на использование эффективных методов контрацепции (приемлемые методы см. в Приложении C) во время исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Недетородный потенциал определяется как (помимо медицинских причин):
• Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 2 лет
• Аменорея в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке
• После гистерэктомии, овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Если мужчина, соглашается использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований в течение 4 недель после начала лечения

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500 на мкл
  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Тромбоциты >100 000 на мкл
  • Креатинин < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) > 60 по уравнению Кокрофта-Голта, если креатинин > 1,5
  • АСТ и АЛТ < 2,5 х ВГН (< 5 х ВГН, если документированы метастазы в печень)
  • Общий билирубин < 1,5 ВГН ИЛИ прямой билирубин < ВГН, если общий билирубин > 1,5 x ВГН
  • МНО < 2,0
• Опыт разрешения токсического эффекта(ов) последней предшествующей противораковой терапии до степени <1 (за исключением алопеции или невропатии). Если пациент перенес серьезную операцию или лучевую терапию >30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

Критерий исключения

• История или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или, по мнению, не в интересах пациента. лечащего Исследователя, включая, но не ограничиваясь:

  1. Инфаркт миокарда или артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до скрининга, тяжелая или нестабильная стенокардия, болезнь III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или интервал QTc > 470 мсек.
  2. Неконтролируемая артериальная гипертензия или сахарный диабет.
  3. Другое известное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
  4. Любой другой рак в анамнезе в течение предшествующих 5 лет, за исключением адекватно леченной базально-клеточной карциномы или цервикальной интраэпителиальной неоплазии [CIN]/цервикальной карциномы in situ или меланомы in situ).
  5. Активная инфекция, требующая системной терапии
  6. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
• Любые противопоказания к пероральным препаратам или сильная тошнота и рвота, нарушение всасывания или значительная резекция тонкой кишки, которые, по мнению исследователя, препятствуют адекватному всасыванию.
• Аллергия на бензамид, неактивные компоненты энтиностата или любые другие применяемые препараты.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Если женщина, беременна или кормит грудью.
• Известный дефицит G6PD, тяжелый псориаз, порфирия, дегенерация желтого пятна или тяжелая диабетическая ретинопатия из-за большей потенциальной токсичности HCQ
• Пациенты с ранее существовавшей артериальной гипертензией должны получать стабильный антигипертензивный режим и иметь артериальное давление ≤ 150/100 мм рт.ст. на момент включения в исследование.
• Доказательства или история геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение степени 3 или выше по CTCAE в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости
• Пациенты, принимающие варфарин, исключаются. Пациенты, использующие другие пероральные или парентеральные антикоагулянты, не исключаются при условии, что они получают стабильную дозу антикоагулянта, но должны проходить более частый контроль числа тромбоцитов.