Suplementace beta-hydroxy-beta-methylbutyrátu (HMB) po transplantaci jater (HMB)

Protokol

1. Úvod:

   Sarkopenie, stav vyčerpání hmoty kosterního svalstva a snížení svalové síly, je nejdůležitějším aspektem podvýživy sekundární k jaterní cirhóze. Sarkopenie je považována za nezávislý faktor morbidity a mortality před a po transplantaci jater. Prevalence sarkopenie u pacientů po transplantaci jater se pohybuje mezi 40 % a 76 %. Sarkopenie u jaterní cirhózy vzniká jako důsledek zvýšení proteolýzy nebo snížení syntézy proteinů nebo kombinací obou mechanismů. Změny v molekulárních drahách, které regulují tyto mechanismy, nejsou zcela známy. Nedávné studie uvádějí zvýšenou expresi myostatinu, člena superrodiny transformujícího růstového faktoru ß, v kosterních svalech zvířecích modelů s jaterní cirhózou a v plazmě pacientů s cirhózou. Autoři navrhli, že zvýšená exprese myostatinu vedla k inhibici syntézy proteinů. Kromě toho je myostatin schopen aktivovat AMPK proteinkinázu, signální inhibitor mTOR (savčí cíl rapamycinu), klíčový regulátor syntézy proteinů.

   Po transplantaci jater se v souvislosti s obnovením jaterních funkcí, progresivním zvýšením kalorického příjmu a zvýšením denní fyzické aktivity očekává zlepšení nutričního stavu pacienta a normalizace tělesného složení. Dostupné údaje o modifikaci nutričního stavu po transplantaci jater však nepotvrzují očekávané výsledky: v perioperačním období bylo hlášeno zhoršení nutričního stavu s dalším úbytkem netukové hmoty v důsledku chirurgického stresu, klidu na lůžku a pooperačních komplikací. Nedostatečná obnova svalové hmoty byla dokumentována i po roce transplantace.

   Molekulární mechanismy odpovědné za sarkopenii po transplantaci jater nejsou zcela objasněny. Jediná studie na malém vzorku svalových biopsií u pacientů po transplantaci popisovala přetrvávající zvýšení exprese myostatinu u těchto pacientů. Imunosupresivní terapie používaná po transplantaci zahrnuje použití inhibitorů kalcineurinu, proteinu účastnícího se diferenciace a hypertrofie svalových vláken, inhibitorů mTOR a kortikosteroidů. Užívání těchto léků je dalším faktorem přispívajícím k sarkopenii po transplantaci.

   o HMB: HMB je metabolit leucinu s potenciálem zvýšit výkon a svalový trofismus. Studie na experimentálních modelech kachexie vedly ke zvýšené fosforylaci a aktivaci sekundárního mTOR po použití HMB. Experimentální studie provedené na myoblastických buněčných kulturách také odhalily zvýšenou expresi IGF-1 sekundárně po léčbě HMB. Takové důkazy potvrzují anabolické vlastnosti HMB. Bylo také prokázáno, že HMB potlačuje proteolýzu inhibicí ubikvitin-proteazomové dráhy v modelech neoplastické kachexie a že je účinný při snižování svalové atrofie sekundární k léčbě steroidy. Spojení antiproteolytických a anabolických vlastností zaměřených na mTOR činí z HMB potenciálně účinný doplněk pro léčbu sarkopenie po transplantaci jater. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o použití HMB u této kategorie pacientů.

2. Cíle studie:

   Primární cíl studie: Zhodnotit terapeutickou účinnost suplementace HMB po dobu tří měsíců u pacientů po transplantaci jater na obnovu hmoty kosterního svalstva krátce po transplantaci (třetí až čtvrtý měsíc po transplantaci).

   Sekundární cíle studia:

   • Vyhodnoťte terapeutickou účinnost suplementace HMB po dobu tří měsíců u pacientů podstupujících transplantaci jater na obnovu funkce kosterního svalstva krátce po transplantaci (třetí až čtvrtý měsíc po transplantaci).
   • Zhodnoťte dlouhodobé účinky suplementace HMB z hlediska obnovy hmoty kosterního svalstva (6 a 12 měsíců po transplantaci).
   • Zhodnoťte možný vliv suplementace HMB na potransplantační morbiditu (hospitalizace, infekční komplikace, vznik metabolických komplikací).
   • Vyhodnoťte toleranci příjmu HMB u pacientů po transplantaci jater

   Tato kontrolovaná studie není sponzorována farmaceutickou společností.

3. Pacienti:

   Protokol studie musí být schválen místní etickou komisí. Pacienti jsou zařazeni do studie poté, co byli informováni o účelu a protokolu léčby a potřebují podepsat písemný informovaný souhlas.

4. Statistická analýza, velikost vzorku a randomizace:

   U kategoriálních proměnných se použije Person-Chi-kvadrát test nebo Fischerův test. Pro spojité proměnné bude použit Mann-Whitney test. Bude použita analýza rozptylu ANOVA následovaná "t-testem", kdy budou zvýrazněny významné rozdíly. Hodnoty p

   Pro výpočet velikosti vzorku byl za primární cíl považován nárůst svalové hmoty, hodnocený pomocí DEXA a vyjádřený jako Fat Free Mass Index-FFMI (core indexované pro výšku), 12 týdnů po začátku suplementace. Na základě literárních údajů výzkumníci očekávají nezměněnou libovou hmotu v kontrolní skupině s DS ± 1 kg/m2 za 3-4 měsíce po suplementaci. Ve skupině léčené HMB výzkumníci očekávají zvýšení FFMI o 1,2 kg/m2 při stejném DS. Celkem 12 pacientů na skupinu bude muset mít statistickou sílu alespoň 80 % s alfa chybou 5 %. Randomizace bloku sestávající ze 4 jedinců na blok byla provedena v poměru 1:1 pomocí náhodných čísel generovaných nezávislý statistik (SPSS verze 16.0). Znalost randomizačního kódu byla omezena na lékaře.

5. Protokol ze studie:

Bazální hodnocení:

Registrace bude zahrnovat hlavní klinické a biochemické údaje před transplantací (včetně nutričního hodnocení, pokud existuje) a po transplantaci.

Všem pacientům bude poskytnuto nutriční poradenství, aby byl zajištěn podobný kalorický a denní příjem bílkovin v obou skupinách podle aktuálních doporučení (kalorický příjem 20-25 kcal / kg / zemře ± 10 %, příjem bílkovin 1,2 g / kg / den).

V době zápisu a při následných kontrolách budou zaznamenány následující údaje:

1. příjem kalorií v týdnu předcházejícím návštěvě třídenním nenávazným stravovacím deníkem;
2. antropometrické parametry (výška, hmotnost, index tělesné hmotnosti, obvod paže, triceps)
3. složení těla pomocí duální rentgenové absorptiometrie (DEXA) pomocí specializovaného softwaru k odhadovanému indexu beztukové hmotnosti (FFMI) (beztuková hmotnost v kg/výška v cm)
4. svalová funkce hodnocená 6minutovým testem chůze-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
5. biochemické a metabolické parametry
6. farmakologická terapie

Během studie budou zaznamenávány klinické komplikace (nástup do nemocnice, infekční příhody, vznik komorbidity).

Během studie bude zjišťována snášenlivost doplňku (analogově-vizuální škála), dodržování vstřebávání a případná nesnášenlivost nebo sekundární nežádoucí účinky.

Randomizace: Pacienti jsou randomizováni do skupiny 1 – placebo (nebo kontrolní skupina) a skupiny 2 – suplementace (nebo léčebná skupina)

Randomizace: Pacienti jsou randomizováni do skupiny 1 – placebo (nebo kontrolní skupina) a skupiny 2 – suplementace (nebo léčebná skupina)

Placebem bude 200 ml ovocné šťávy podávané dvakrát denně. Doplněk bude HMB 1,5 g rozpuštěný ve 200 ml ovocné šťávy a užíván dvakrát denně. Suplementace/placebo bude poskytováno po dobu 12 týdnů.

Cíle studie:

• Obnova FFMI (3°-4° po transplantaci jater)
• Obnova svalové funkce (zlepšení 6-MWT, TUGT testu a HG testu) (3-4°, 6° a 12. měsíc po transplantaci jater)
• Snížení morbidity po transplantaci jater (nástup do nemocnice, infekce, nástup metabolického onemocnění) 3-4°, 6° a 12. měsíc po transplantaci jater)
• Tolerovatelná suplementace HMB (3°-4° po transplantaci jater) Zaznamenávají se kolaterální účinky HMB.