Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrat (HMB) tilskud efter levertransplantation (HMB)

Protokol

1. Introduktion:

   Sarkopeni, en tilstand med udtømning af skeletmuskelmasse og reduktion af muskelstyrke, er det vigtigste aspekt af underernæring sekundært til levercirrhose. Sarkopeni er anerkendt for at være en uafhængig faktor for morbiditet og dødelighed før og efter levertransplantation. Prævalensen af ​​sarkopeni hos levertransplanterede patienter er blevet rapporteret at variere mellem 40 % og 76 %. Sarkopeni ved levercirrhose opstår som et resultat af en stigning i proteolyse eller en reduktion i proteinsyntese eller en kombination af de to mekanismer. Ændringerne i de molekylære veje, der regulerer disse mekanismer, er ikke helt kendte. Nylige undersøgelser rapporterede en øget ekspression af myostatin, et medlem af den transformerende vækstfaktor ß-superfamilie, i skeletmuskler fra dyremodeller med levercirrhose og i plasma fra cirrhotiske patienter. Forfatterne foreslog, at den øgede ekspression af myostatin resulterede i proteinsyntesehæmning. Derudover er myostatin i stand til at aktivere AMPK-proteinkinase, en signalhæmmer af mTOR (pattedyrmål for rapamycin), nøgleregulator for proteinsyntese.

   Efter levertransplantation, sekundært til genopretning af leverfunktionen, forventes den progressive stigning i kalorieindtag og stigning i daglig fysisk aktivitet, en forbedring af patientens ernæringsstatus og normalisering af kropssammensætning. Tilgængelige data om ændring af ernæringsstatus efter levertransplantation bekræfter dog ikke de forventede resultater: Forværring af ernæringsstatus blev rapporteret i den perioperative periode med yderligere udtømning af mager masse som følge af kirurgisk stress, sengeleje og postoperative komplikationer. Manglende restitution af muskelmasse blev dokumenteret selv efter et års transplantation.

   De molekylære mekanismer, der er ansvarlige for sarkopeni efter levertransplantation, er ikke fuldt ud klarlagt. Den eneste undersøgelse af en lille prøve af muskelbiopsier hos post-transplanterede patienter beskrev en vedvarende stigning i myostatinekspression hos disse patienter. Den immunsuppressive terapi, der anvendes efter transplantationen, involverer brugen af ​​calcineurinhæmmere, et protein involveret i differentiering og hypertrofi af muskelfibre, mTOR-hæmmere og kortikosteroider. Brugen af ​​disse lægemidler er en anden faktor, der bidrager til sarkopeni efter transplantation.

   o HMB: HMB er en metabolit af leucin med potentiale til at øge ydeevne og muskeltrofisme. Undersøgelser i eksperimentelle modeller af kakeksi har resulteret i øget phosphorylering og aktivering af sekundær mTOR efter brug af HMB. Eksperimentelle undersøgelser udført på myoblastiske cellekulturer afslørede også en øget ekspression af IGF-1 sekundært til HMB-behandling. Sådanne beviser bekræfter HMB's anabolske egenskaber. HMB har også vist sig at undertrykke proteolyse ved inhibering af ubiquitin-proteasom-vejen i modeller af neoplastisk kakeksi og at være effektiv til at reducere muskelatrofi sekundært til steroidterapi. Sammenslutningen af ​​anti-proteolytiske og anabolske egenskaber rettet mod mTOR gør HMB til et potentielt effektivt supplement til behandling af sarkopeni efter levertransplantation. Der er i øjeblikket ingen data om brugen af ​​HMB i denne kategori af patienter.

2. Mål med undersøgelsen:

   Undersøgelsens primære mål: Evaluere den terapeutiske effekt af HMB-tilskud i tre måneder hos patienter, der gennemgår levertransplantation på genopretning af skeletmuskelmasse kort efter transplantation (tredje til fjerde måned efter transplantation).

   Sekundære formål med undersøgelsen:

   • Evaluer den terapeutiske effekt af HMB-tilskud i tre måneder hos patienter, der gennemgår levertransplantation ved genopretning af skeletmuskulær funktion kort efter transplantation (tredje til fjerde måned efter transplantation).
   • Evaluer de langsigtede virkninger af HMB-tilskud i form af genopretning af skeletmuskelmasse (6 og 12 måneder efter transplantation).
   • Vurder den mulige effekt af HMB-tilskud på post-transplantationsmorbiditet (hospitalisering, infektiøse komplikationer, indtræden af ​​metaboliske komplikationer).
   • Evaluer tolerance for HMB-indtag hos levertransplanterede patienter

   Dette kontrollerede forsøg er ikke sponsoreret af et lægemiddelfirma.

3. Patienter:

   Protokollen for undersøgelsen skal godkendes af den lokale etiske komité. Patienter tilmeldes undersøgelsen efter at være blevet informeret om formålet og protokollen for behandlingen og skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.

4. Statistisk analyse, stikprøvestørrelse og randomisering:

   For kategoriske variabler vil Person-Chi-square-testen eller Fischer-testen blive brugt. For kontinuerte variabler vil Mann-Whitney Test blive brugt. ANOVA-variansanalysen vil blive anvendt efterfulgt af "t-testen", når signifikante forskelle vil blive fremhævet. Værdier af p

   Til beregning af prøvestørrelsen blev stigningen i muskelmasse, evalueret af DEXA og udtrykt som Fat Free Mass Index-FFMI (kerneindekseret for højde), 12 uger efter begyndelsen af ​​tilskud betragtet som det primære endepunkt. På baggrund af litteraturdata forventer forskerne uændret mager masse i kontrolgruppen med en DS på ± 1 kg/m2 3-4 måneder efter tilskud. I den HMB-behandlede gruppe forventer efterforskerne at øge FFMI på 1,2 kg/m2 med samme DS. I alt 12 patienter pr. gruppe skal have en statistisk styrke på mindst 80% med en alfa-fejl på 5%. Blokrandomisering, bestående af 4 individer pr. blok, blev udført i et 1:1-forhold ved hjælp af tilfældige tal genereret af en uafhængig statistiker (SPSS version 16.0). Kendskab til randomiseringskoden var begrænset til lægen.

5. Protokol for undersøgelsen:

Basal evaluering:

Registreringen vil omfatte de vigtigste kliniske og biokemiske data før transplantation (inklusive ernæringsmæssig evaluering, hvis den er til stede) og efter transplantation.

Der vil blive ydet ernæringsrådgivning til alle patienter for at sikre ens kalorieindtag og dagligt proteinindtag i de to grupper, i henhold til de gældende retningslinjer (kalorieindtag på 20-25 kcal / kg / dør ± 10%, proteinindtag på 1,2 g / kg / dag).

På tidspunktet for tilmeldingen og under de efterfølgende kontroller vil følgende data blive registreret:

1. kalorieindtag i ugen forud for besøget af en tre dages ikke-konsekutiv maddagbog;
2. antropometriske parametre (højde, vægt, body mass index, brachial omkreds, triceps)
3. kropssammensætning ved dobbelt-energi-røntgenabsorptiometri (DEXA) ved hjælp af dedikeret software til estimeret fedtfri masseindeks (FFMI) (Fedtfri masse i kg/højde i cm)
4. muskulær funktion vurderet ved 6 minutters gangtest-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), og håndgrebstest (HG).
5. biokemiske og metaboliske parametre
6. farmakologisk terapi

Under undersøgelsen vil kliniske komplikationer (hospitalsindlæggelser, infektionshændelser, begyndende komorbiditet) blive registreret.

Under undersøgelsen vil tolerancen af ​​tilskuddet (analog-visuel skala), overholdelse af absorption og enhver intolerance eller sekundære bivirkninger blive påvist.

Randomisering: Patienter randomiseres til gruppe 1 - placebo (eller kontrolgruppe) og gruppe 2 - tilskud (eller behandlingsgruppe)

Randomisering: Patienter randomiseres til gruppe 1 - placebo (eller kontrolgruppe) og gruppe 2 - tilskud (eller behandlingsgruppe)

Placeboen vil være 200 ml frugtjuice givet to gange dagligt. Tilskud vil være HMB 1,5 g opløst i 200 ml frugtjuice og taget to gange dagligt. Tilskud/placebo vil blive givet i 12 uger.

Slutpunkter for undersøgelsen:

• Gendannelse af FFMI (3°-4° efter levertransplantation)
• Gendannelse af muskelfunktion (forbedring af 6-MWT, TUGT-test og HG-test) (3-4°, 6° og 12. måned efter levertransplantation)
• Reduktion af sygelighed efter levertransplantation (hospitalsindlæggelse, infektioner, opstået stofskiftesygdom) 3-4°, 6° og 12. måned efter levertransplantation )
• Tolerabelt af HMB-tilskud (3°-4° efter levertransplantation) Kollaterale virkninger af HMB registreres.