Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrat (HMB)-Ergänzung nach Lebertransplantation (HMB)

Protokoll

1. Einführung:

   Sarkopenie, ein Zustand des Abbaus der Skelettmuskelmasse und der Verringerung der Muskelkraft, ist der wichtigste Aspekt der Unterernährung als Folge einer Leberzirrhose. Sarkopenie gilt als unabhängiger Faktor für Morbidität und Mortalität vor und nach einer Lebertransplantation. Die Prävalenz der Sarkopenie bei lebertransplantierten Patienten schwankt Berichten zufolge zwischen 40 % und 76 %. Sarkopenie bei Leberzirrhose tritt als Folge einer Erhöhung der Proteolyse oder einer Verringerung der Proteinsynthese oder einer Kombination der beiden Mechanismen auf. Die Veränderungen in den molekularen Signalwegen, die diese Mechanismen regulieren, sind nicht vollständig bekannt. Jüngste Studien berichteten über eine erhöhte Expression von Myostatin, einem Mitglied der Superfamilie der transformierenden Wachstumsfaktoren ß, in Skelettmuskeln von Tiermodellen mit Leberzirrhose und im Plasma von Zirrhosepatienten. Die Autoren schlugen vor, dass die erhöhte Expression von Myostatin zu einer Hemmung der Proteinsynthese führte. Darüber hinaus ist Myostatin in der Lage, die AMPK-Proteinkinase zu aktivieren, einen Signal-Inhibitor von mTOR (mammalian target of rapamycin), einem Schlüsselregulator der Proteinsynthese.

   Nach einer Lebertransplantation wird aufgrund der Wiederherstellung der Leberfunktion, der fortschreitenden Erhöhung der Kalorienzufuhr und der Erhöhung der täglichen körperlichen Aktivität eine Verbesserung des Ernährungszustands des Patienten und eine Normalisierung der Körperzusammensetzung erwartet. Die verfügbaren Daten zur Veränderung des Ernährungszustands nach Lebertransplantation bestätigen jedoch nicht die erwarteten Ergebnisse: In der perioperativen Phase wurde eine Verschlechterung des Ernährungszustands mit weiterem Abbau der Magermasse als Folge von chirurgischem Stress, Bettlägerigkeit und postoperativen Komplikationen berichtet. Selbst nach einem Jahr der Transplantation wurde eine fehlende Wiederherstellung der Muskelmasse dokumentiert.

   Molekulare Mechanismen, die für Sarkopenie nach Lebertransplantation verantwortlich sind, sind nicht vollständig geklärt. Die einzige Studie an einer kleinen Stichprobe von Muskelbiopsien bei Patienten nach der Transplantation beschrieb einen anhaltenden Anstieg der Myostatin-Expression bei diesen Patienten. Die immunsuppressive Therapie nach der Transplantation umfasst die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren, einem Protein, das an der Differenzierung und Hypertrophie von Muskelfasern beteiligt ist, mTOR-Inhibitoren und Kortikosteroiden. Die Verwendung dieser Medikamente ist ein weiterer Faktor, der zur Sarkopenie nach einer Transplantation beiträgt.

   o HMB: HMB ist ein Metabolit von Leucin mit dem Potenzial, die Leistung und den Muskeltrophismus zu steigern. Studien in experimentellen Modellen der Kachexie haben zu einer erhöhten Phosphorylierung und Aktivierung von sekundärem mTOR nach der Verwendung von HMB geführt. Experimentelle Studien, die an myoblastischen Zellkulturen durchgeführt wurden, zeigten auch eine erhöhte Expression von IGF-1 sekundär zur HMB-Behandlung. Solche Beweise bestätigen die anabolen Eigenschaften des HMB. Es wurde auch gezeigt, dass HMB die Proteolyse durch Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Signalwegs in Modellen neoplastischer Kachexie unterdrückt und bei der Verringerung der Muskelatrophie als Folge einer Steroidtherapie wirksam ist. Die Kombination von antiproteolytischen und anabolen Eigenschaften, die auf mTOR abzielen, macht HMB zu einer potenziell wirksamen Ergänzung für die Behandlung von Sarkopenie nach einer Lebertransplantation. Derzeit liegen keine Daten zur Anwendung von HMB bei dieser Patientenkategorie vor.

2. Ziele der Studie:

   Primäres Ziel der Studie: Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit einer HMB-Supplementierung für drei Monate bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, bei der Wiederherstellung der Skelettmuskelmasse kurz nach der Transplantation (dritter bis vierter Monat nach der Transplantation).

   Nebenziele des Studiums:

   • Bewerten Sie die therapeutische Wirksamkeit einer HMB-Ergänzung für drei Monate bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, wenn sich die Skelettmuskelfunktion kurz nach der Transplantation erholt (dritter bis vierter Monat nach der Transplantation).
   • Bewerten Sie die langfristigen Wirkungen der HMB-Supplementierung in Bezug auf die Wiederherstellung der Skelettmuskelmasse (6 und 12 Monate nach der Transplantation).
   • Bewerten Sie die mögliche Wirkung einer HMB-Ergänzung auf die Morbidität nach der Transplantation (Krankenhausaufenthalt, infektiöse Komplikationen, Beginn metabolischer Komplikationen).
   • Bewerten Sie die Toleranz für die HMB-Aufnahme bei Lebertransplantationspatienten

   Diese kontrollierte Studie wird nicht von einem Pharmaunternehmen gesponsert.

3. Patienten:

   Das Protokoll der Studie muss von der lokalen Ethikkommission genehmigt werden. Die Patienten werden in die Studie aufgenommen, nachdem sie über den Zweck und das Protokoll der Behandlung informiert wurden und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen müssen.

4. Statistische Analyse, Stichprobengröße und Randomisierung:

   Für kategoriale Variablen wird der Person-Chi-Quadrat-Test oder der Fischer-Test verwendet. Für kontinuierliche Variablen wird der Mann-Whitney-Test verwendet. Die ANOVA-Varianzanalyse wird angewendet, gefolgt vom "t-Test", wenn signifikante Unterschiede hervorgehoben werden. Werte von p

   Für die Berechnung der Stichprobengröße wurde die Zunahme der Muskelmasse, bewertet durch DEXA und ausgedrückt als Fat Free Mass Index-FFMI (core indexed for height), 12 Wochen nach Beginn der Nahrungsergänzung als primärer Endpunkt betrachtet. Auf der Grundlage von Literaturdaten erwarten die Forscher eine unveränderte Magermasse in der Kontrollgruppe mit einem DS von ± 1 kg / m2 3-4 Monate nach der Supplementierung. In der HMB-behandelten Gruppe erwarten die Forscher eine Erhöhung des FFMI von 1,2 kg/m2 bei gleichem DS. Insgesamt 12 Patienten pro Gruppe müssen eine statistische Power von mindestens 80 % mit einem Alpha-Fehler von 5 % aufweisen. Die Blockrandomisierung, bestehend aus 4 Personen pro Block, wurde im Verhältnis 1:1 unter Verwendung von Zufallszahlen durchgeführt, die von einem generiert wurden unabhängiger Statistiker (SPSS Version 16.0). Die Kenntnis des Randomisierungscodes war auf den Arzt beschränkt.

5. Protokoll der Studie:

Basale Auswertung:

Die Registrierung umfasst die wichtigsten klinischen und biochemischen Daten vor der Transplantation (einschließlich Ernährungsbewertung, falls vorhanden) und nach der Transplantation.

Alle Patienten erhalten eine Ernährungsberatung, um eine ähnliche Kalorien- und tägliche Proteinaufnahme in den beiden Gruppen gemäß den aktuellen Richtlinien sicherzustellen (Kalorienaufnahme von 20-25 kcal / kg / sterben ± 10%, Proteinaufnahme von 1,2 g / kg / Tag).

Zum Zeitpunkt der Einschreibung und bei den nachfolgenden Kontrollen werden folgende Daten erfasst:

1. Kalorienaufnahme in der Woche vor dem Besuch durch ein dreitägiges, nicht aufeinanderfolgendes Ernährungstagebuch;
2. Anthropometrische Parameter (Größe, Gewicht, Body-Mass-Index, Armumfang, Trizeps)
3. Körperzusammensetzung durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) unter Verwendung spezieller Software zum geschätzten Index der fettfreien Masse (FFMI) (fettfreie Masse in kg / Körpergröße in cm)
4. Muskelfunktion bewertet durch 6-Minuten-Gehtest-6MWT, Timed Up and Go-Test-TUGT) und l'Hand Grip Test (HG).
5. biochemische und metabolische Parameter
6. pharmakologische Therapie

Während der Studie werden klinische Komplikationen (Krankenhauseinweisungen, infektiöse Ereignisse, Auftreten von Komorbidität) erfasst.

Während der Studie werden die Verträglichkeit des Nahrungsergänzungsmittels (analog-visuelle Skala), die Einhaltung der Absorption und etwaige Unverträglichkeiten oder sekundäre Nebenwirkungen festgestellt.

Randomisierung: Die Patienten werden in Gruppe 1 – Placebo (oder Kontrollgruppe) und Gruppe 2 – Supplementierung (oder Behandlungsgruppe) randomisiert.

Randomisierung: Die Patienten werden in Gruppe 1 – Placebo (oder Kontrollgruppe) und Gruppe 2 – Supplementierung (oder Behandlungsgruppe) randomisiert.

Das Placebo besteht aus 200 ml Fruchtsaft, der zweimal täglich verabreicht wird. Als Nahrungsergänzungsmittel werden 1,5 g HMB in 200 ml Fruchtsaft aufgelöst und zweimal täglich eingenommen. Ergänzung/Placebo wird für 12 Wochen bereitgestellt.

Endpunkte der Studie:

• Genesung von FFMI (3°-4° nach Lebertransplantation)
• Wiederherstellung der Muskelfunktion (Verbesserung von 6-MGT, TUGT-Test und HG-Test) (3.–4., 6. und 12. Monat nach Lebertransplantation)
• Reduktion der Morbidität nach Lebertransplantation (Krankenhauseinweisung, Infektionen, Auftreten von Stoffwechselerkrankungen) 3-4°, 6° und 12. Monat nach Lebertransplantation)
• Tolerierbar von HMB-Supplementierung (3°-4° nach Lebertransplantation) Kollateraleffekte von HMB werden aufgezeichnet.