Beta-hydroksi-beeta-metyylibutyraatti (HMB) -lisä maksansiirron jälkeen (HMB)

pöytäkirja

1. Esittely:

   Sarkopenia, luuston lihasmassan heikkeneminen ja lihasvoiman väheneminen, on maksakirroosin sekundaarisen aliravitsemuksen tärkein osa. Sarkopenia tunnustetaan riippumattomaksi sairastuvuuden ja kuolleisuuden tekijäksi ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen. Sarkopenian esiintyvyyden maksansiirtopotilailla on raportoitu vaihtelevan 40 %:n ja 76 %:n välillä. Maksakirroosissa esiintyvä sarkopenia johtuu proteolyysin lisääntymisestä tai proteiinisynteesin vähenemisestä tai näiden kahden mekanismin yhdistelmästä. Näitä mekanismeja säätelevien molekyylipolkujen muutoksia ei täysin tunneta. Viimeaikaiset tutkimukset raportoivat myostatiinin, transformoivan kasvutekijän ß-superperheen jäsenen, lisääntyneen ilmentymisen maksakirroosia sairastavien eläinmallien luustolihaksissa ja kirroosipotilaiden plasmassa. Kirjoittajat ehdottivat, että myostatiinin lisääntynyt ilmentyminen johti proteiinisynteesin estoon. Lisäksi myostatiini pystyy aktivoimaan AMPK-proteiinikinaasia, mTOR:n (nisäkäskohde rapamysiinin), proteiinisynteesin avainsäätelijän, signaloinnin estäjä.

   Maksansiirron jälkeen potilaan ravitsemustilan paraneminen ja kehon koostumuksen normalisoituminen ovat toissijaisia ​​maksan toiminnan palautumisen, kalorien saannin asteittaisen lisääntymisen ja päivittäisen fyysisen aktiivisuuden lisääntymisen seurauksena. Saatavilla olevat tiedot ravitsemuksellisen tilan muutoksista maksansiirron jälkeen eivät kuitenkaan vahvista odotettuja tuloksia: ravitsemustilan heikkenemistä raportoitiin perioperatiivisella jaksolla, jolloin lihasmassa väheni entisestään leikkauksen stressin, vuodelevon ja leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden seurauksena. Lihasmassan palautumisen puute dokumentoitiin jopa vuoden siirron jälkeen.

   Maksansiirron jälkeisestä sarkopeniasta vastuussa olevia molekyylimekanismeja ei ole täysin selvitetty. Ainoa tutkimus pienestä lihasbiopsianäytteestä transplantaation jälkeisillä potilailla kuvasi jatkuvaa myostatiinin ilmentymisen lisääntymistä näillä potilailla. Elinsiirron jälkeisessä immunosuppressiivisessa hoidossa käytetään kalsineuriinin estäjiä, proteiinia, joka osallistuu lihassäikeiden erilaistumiseen ja hypertrofiaan, mTOR-estäjiä ja kortikosteroideja. Näiden lääkkeiden käyttö on toinen sarkopeniaa edistävä tekijä elinsiirron jälkeen.

   o HMB: HMB on leusiinin metaboliitti, joka voi lisätä suorituskykyä ja lihasten trofiaa. Kakeksian kokeellisilla malleilla tehdyt tutkimukset ovat johtaneet lisääntyneeseen fosforylaatioon ja sekundaarisen mTOR:n aktivaatioon HMB:n käytön jälkeen. Myoblastisilla soluviljelmillä tehdyt kokeelliset tutkimukset paljastivat myös IGF-1:n lisääntyneen ilmentymisen HMB-hoidon seurauksena. Tällaiset todisteet vahvistavat HMB:n anaboliset ominaisuudet. HMB:n on myös osoitettu estävän proteolyysiä estämällä ubikvitiini-proteasomireittiä neoplastisen kakeksian malleissa ja vähentävän tehokkaasti steroidihoidon aiheuttamaa lihasatrofiaa. MTOR:iin kohdistuvien anti-proteolyyttisten ja anabolisten ominaisuuksien yhdistäminen tekee HMB:stä potentiaalisesti tehokkaan lisäravinteen sarkopenian hoidossa maksansiirron jälkeen. Tällä hetkellä ei ole tietoa HMB:n käytöstä tässä potilasryhmässä.

2. Tutkimuksen tavoitteet:

   Tutkimuksen ensisijainen tavoite: Arvioi HMB-lisän terapeuttista tehoa kolmen kuukauden ajan maksansiirtopotilailla luuston lihasmassan palautuessa pian siirron jälkeen (kolmas - neljäs kuukausi siirron jälkeen).

   Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet:

   • Arvioi HMB-lisän terapeuttinen teho kolmen kuukauden ajan potilailla, joille tehdään maksansiirto, kun luuston lihasten toiminta palautuu pian siirron jälkeen (kolmas tai neljäs kuukausi siirron jälkeen).
   • Arvioi HMB-lisän pitkäaikaisvaikutuksia luuston lihasmassan palautumisen kannalta (6 ja 12 kuukautta siirron jälkeen).
   • Arvioi HMB-lisän mahdollinen vaikutus transplantaation jälkeiseen sairastuvuuteen (sairaalahoito, infektiokomplikaatiot, metabolisten komplikaatioiden puhkeaminen).
   • Arvioi HMB-saannin sietokyky maksansiirtopotilailla

   Tätä kontrolloitua tutkimusta ei sponsoroi lääkeyhtiö.

3. Potilaat:

   Paikallisen eettisen komitean on hyväksyttävä tutkimuksen protokolla. Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, kun heille on ilmoitettu hoidon tarkoituksesta ja protokollista, ja heidän on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.

4. Tilastollinen analyysi, otoskoko ja satunnaistaminen:

   Kategoristen muuttujien osalta käytetään henkilö-Chi-neliö-testiä tai Fischer-testiä. Jatkuville muuttujille käytetään Mann-Whitney-testiä. Käytetään ANOVA-varianssianalyysiä, jota seuraa "t-testi", kun merkittävät erot korostuvat. Arvot s

   Otoskoon laskennassa ensisijaisena päätetapahtumana pidettiin lihasmassan kasvua, joka arvioitiin DEXA:lla ja ilmaistaan ​​Fat Free Mass Index-FFMI:nä (ytimen indeksoitu pituuden mukaan), 12 viikkoa täydennyksen aloittamisen jälkeen. Kirjallisuustietojen perusteella tutkijat odottavat, että kontrolliryhmässä rasvaton massa pysyy muuttumattomana ± 1 kg/m2 DS:llä 3-4 kuukauden kuluttua lisäyksestä. HMB-käsitellyssä ryhmässä tutkijat odottavat lisäävän FFMI:tä 1,2 kg/m2 samalla DS:llä. Yhteensä 12 potilaalla ryhmää kohden tulee olla tilastollisen tehon vähintään 80 % ja alfavirheen ollessa 5 %. Lohkon satunnaistaminen, joka koostui 4 yksilöstä lohkoa kohden, suoritettiin suhteessa 1:1 käyttäen satunnaislukuja, jotka oli luotu riippumaton tilastotieteilijä (SPSS-versio 16.0). Satunnaistuskoodin tuntemus rajoittui lääkäriin.

5. Tutkimuksen protokolla:

Perusarviointi:

Rekisteröinti sisältää tärkeimmät kliiniset ja biokemialliset tiedot ennen elinsiirtoa (mukaan lukien ravitsemusarviointi, jos sellainen on) ja sen jälkeen.

Kaikille potilaille tarjotaan ravitsemusneuvontaa, jotta varmistetaan samanlainen kalorien saanti ja päivittäinen proteiinin saanti molemmissa ryhmissä nykyisten ohjeiden mukaisesti (kalorisaanti 20-25 kcal / kg / kuole ± 10%, proteiinin saanti 1,2 g / kg / päivä).

Ilmoittautumisen yhteydessä ja myöhempien tarkastusten aikana tallennetaan seuraavat tiedot:

1. vierailua edeltävän viikon kalorien saanti kolmen päivän ei-peräkkäisen ruokapäiväkirjan mukaan;
2. antropometriset parametrit (pituus, paino, painoindeksi, olkavarren ympärysmitta, triceps)
3. kehon koostumus kaksoisenergia-röntgenabsorptiometrialla (DEXA) käyttämällä erillistä ohjelmistoa arvioituun rasvattoman massaindeksiin (FFMI) (rasvaton massa kg / pituus cm)
4. lihastoiminta arvioitu 6 minuutin kävelytestillä - 6MWT, Timed Up and Go -testillä - TUGT), ja l'Hand grip Test (HG).
5. biokemialliset ja metaboliset parametrit
6. farmakologinen terapia

Tutkimuksen aikana kirjataan kliiniset komplikaatiot (sairaalakäynnit, infektiotapahtumat, rinnakkaissairauksien alkaminen).

Tutkimuksen aikana havaitaan lisäaineen siedettävyys (analogis-visuaalinen asteikko), imeytymisen sitoutuminen ja mahdollinen intoleranssi tai toissijaiset haittavaikutukset.

Satunnaistaminen: Potilaat satunnaistetaan ryhmään 1 - lumelääke (tai kontrolliryhmä) ja ryhmään 2 - lisäravinto (tai hoitoryhmä)

Satunnaistaminen: Potilaat satunnaistetaan ryhmään 1 - lumelääke (tai kontrolliryhmä) ja ryhmään 2 - lisäravinto (tai hoitoryhmä)

Plasebo on 200 ml hedelmämehua kahdesti päivässä. Lisäravinteena on HMB 1,5 g liuotettuna 200 ml:aan hedelmämehua ja otettuna kahdesti päivässä. Täydennys/plasebo annetaan 12 viikon ajan.

Tutkimuksen päätepisteet:

• FFMI:n toipuminen (3°-4° maksansiirron jälkeen)
• Lihastoiminnan palautuminen (6-MWT:n, TUGT-testin ja HG-testin paraneminen) (3-4°, 6° ja 12. kuukautta maksansiirron jälkeen)
• Sairastuvuuden vähentäminen maksansiirron jälkeen (sairaalahoito, infektiot, aineenvaihduntataudin puhkeaminen) 3-4°, 6° ja 12 kuukautta maksansiirron jälkeen
• HMB-lisäyksen siedettävä (3°-4° maksansiirron jälkeen) HMB:n sivuvaikutukset kirjataan.