Прием бета-гидрокси-бета-метилбутирата (HMB) после трансплантации печени (HMB)

Протокол

1. Вступление:

   Саркопения, состояние истощения массы скелетных мышц и снижение мышечной силы, является наиболее важным аспектом недостаточности питания, вторичной по отношению к циррозу печени. Саркопения признана независимым фактором заболеваемости и смертности до и после трансплантации печени. Сообщается, что распространенность саркопении у пациентов с трансплантацией печени колеблется от 40% до 76%. Саркопения при циррозе печени возникает в результате усиления протеолиза или снижения синтеза белка, или комбинации этих двух механизмов. Изменения в молекулярных путях, которые регулируют эти механизмы, полностью не известны. В недавних исследованиях сообщалось об увеличении экспрессии миостатина, члена суперсемейства трансформирующих факторов роста β, в скелетных мышцах животных моделей с циррозом печени и в плазме пациентов с циррозом. Авторы предположили, что повышенная экспрессия миостатина приводит к ингибированию синтеза белка. Кроме того, миостатин способен активировать протеинкиназу AMPK, сигнальный ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), ключевого регулятора синтеза белка.

   После трансплантации печени на фоне восстановления функции печени ожидается постепенное увеличение калорийности рациона и увеличение ежедневной физической активности, улучшение нутритивного статуса пациента и нормализация состава тела. Однако имеющиеся данные об изменении нутритивного статуса после трансплантации печени не подтверждают ожидаемых результатов: отмечено ухудшение нутритивного статуса в периоперационном периоде с дальнейшим истощением мышечной массы в результате хирургического стресса, постельного режима и послеоперационных осложнений. Отсутствие восстановления мышечной массы было задокументировано даже через год после трансплантации.

   Молекулярные механизмы, ответственные за саркопению после трансплантации печени, до конца не выяснены. Единственное исследование небольшого образца биопсии мышц у пациентов после трансплантации показало стойкое увеличение экспрессии миостатина у этих пациентов. Иммуносупрессивная терапия, используемая после трансплантации, включает использование ингибиторов кальциневрина, белка, участвующего в дифференцировке и гипертрофии мышечных волокон, ингибиторов mTOR и кортикостероидов. Использование этих препаратов является еще одним фактором, способствующим развитию саркопении после трансплантации.

   o HMB: HMB — это метаболит лейцина, способный повышать работоспособность и мышечную трофику. Исследования на экспериментальных моделях кахексии показали повышенное фосфорилирование и активацию вторичного mTOR после применения HMB. Экспериментальные исследования, проведенные на культурах миобластных клеток, также выявили повышенную экспрессию IGF-1, вторичную по отношению к лечению HMB. Такие данные подтверждают анаболические свойства HMB. Также было показано, что HMB подавляет протеолиз путем ингибирования убиквитин-протеасомного пути в моделях неопластической кахексии и эффективно снижает мышечную атрофию, вторичную по отношению к стероидной терапии. Сочетание антипротеолитических и анаболических свойств, нацеленных на mTOR, делает HMB потенциально эффективной добавкой для лечения саркопении после трансплантации печени. В настоящее время нет данных о применении ИСБ у этой категории пациентов.

2. Цели исследования:

   Основная цель исследования: оценить терапевтическую эффективность добавок HMB в течение трех месяцев у пациентов, перенесших трансплантацию печени, при восстановлении массы скелетных мышц вскоре после трансплантации (с третьего по четвертый месяц после трансплантации).

   Второстепенные цели исследования:

   • Оценить терапевтическую эффективность добавок HMB в течение трех месяцев у пациентов, перенесших трансплантацию печени, при восстановлении функции скелетных мышц вскоре после трансплантации (с третьего по четвертый месяц после трансплантации).
   • Оцените долгосрочные эффекты добавок HMB с точки зрения восстановления массы скелетных мышц (через 6 и 12 месяцев после трансплантации).
   • Оценить возможное влияние добавок HMB на посттрансплантационную заболеваемость (госпитализация, инфекционные осложнения, возникновение метаболических осложнений).
   • Оценить толерантность к приему HMB у пациентов с трансплантацией печени

   Это контролируемое исследование не спонсируется фармацевтической компанией.

3. Пациенты:

   Протокол исследования должен быть одобрен локальным комитетом по этике. Пациентов включают в исследование после того, как они были проинформированы о цели и протоколе лечения и должны подписать письменное информированное согласие.

4. Статистический анализ, размер выборки и рандомизация:

   Для категориальных переменных будет использоваться критерий Человек-хи-квадрат или критерий Фишера. Для непрерывных переменных будет использоваться критерий Манна-Уитни. Будет применяться дисперсионный анализ ANOVA, за которым следует «критерий Стьюдента», когда будут выделены существенные различия. Значения р

   Для расчета размера выборки увеличение мышечной массы, оцененное с помощью DEXA и выраженное как индекс массы тела без жира-FFMI (корневой индекс, индексированный по росту), через 12 недель после начала приема добавок рассматривалось как первичная конечная точка. На основании литературных данных исследователи ожидают неизменной мышечной массы в контрольной группе с DS ± 1 кг/м2 через 3-4 месяца после приема добавки. В группе, получавшей HMB, исследователи ожидают увеличения FFMI на 1,2 кг/м2 при том же DS. В общей сложности 12 пациентов в группе должны иметь статистическую мощность не менее 80% с альфа-ошибкой 5%. Рандомизация блоков, состоящая из 4 человек в блоке, была выполнена в соотношении 1:1 с использованием случайных чисел, сгенерированных независимый статистик (версия SPSS 16.0). Знание кода рандомизации было ограничено врачом.

5. Протокол исследования:

Базальная оценка:

Регистрация будет включать основные клинические и биохимические данные до трансплантации (включая оценку питания, если таковая имеется) и после трансплантации.

Всем пациентам будет предоставлено консультирование по питанию, чтобы обеспечить одинаковое потребление калорий и суточного потребления белка в двух группах в соответствии с действующими рекомендациями (калорийность 20-25 ккал/кг/умер. ± 10%, потребление белка 1,2 г/кг/сут.). день).

Во время регистрации и во время последующих проверок будут записаны следующие данные:

1. потребление калорий за неделю, предшествующую визиту, по трехдневному непоследовательному дневнику питания;
2. антропометрические параметры (рост, вес, индекс массы тела, окружность плеча, трицепса)
3. состав тела с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) с использованием специального программного обеспечения для расчета индекса безжировой массы (FFMI) (безжировая масса в кг/рост в см)
4. мышечная функция оценивается с помощью теста 6-минутной ходьбы-6MWT, теста Timed Up and Go-TUGT), e l'Теста захвата рук (HG).
5. биохимические и метаболические параметры
6. фармакологическая терапия

В ходе исследования будут фиксироваться клинические осложнения (госпитализация, инфекционные события, возникновение сопутствующей патологии).

В ходе исследования будет выявляться переносимость добавки (аналогово-визуальная шкала), приверженность к абсорбции и любая непереносимость или вторичные побочные эффекты.

Рандомизация: пациенты рандомизируются в группу 1 — плацебо (или контрольную группу) и группу 2 — добавки (или группу лечения).

Рандомизация: пациенты рандомизируются в группу 1 — плацебо (или контрольную группу) и группу 2 — добавки (или группу лечения).

Плацебо будет состоять из 200 мл фруктового сока два раза в день. Дополнением будет 1,5 г HMB, растворенных в 200 мл фруктового сока и принимаемых два раза в день. Добавки/плацебо будут предоставляться в течение 12 недель.

Конечные точки исследования:

• Восстановление ФФМИ (3°-4° после трансплантации печени)
• Восстановление мышечной функции (улучшение 6-MWT, TUGT-теста и HG-теста) (3-4°, 6° и 12-й месяц после трансплантации печени)
• Снижение заболеваемости после трансплантации печени (госпитализация, инфекции, начало метаболических заболеваний) 3-4°, 6° и 12-й месяц после трансплантации печени)
• Переносимость приема ГМБ (3°-4° после трансплантации печени) Зарегистрированы побочные эффекты ГМБ.