肝移植后补充β-羟基-β-甲基丁酸酯 (HMB) (HMB)

协议

1. 介绍：

   肌肉减少症是一种骨骼肌质量耗竭和肌肉力量下降的病症，是继发于肝硬化的营养不良的最重要方面。 肌肉减少症被认为是肝移植前后发病率和死亡率的独立因素。 据报道，肝移植患者肌肉减少症的患病率在 40% 到 76% 之间变化。 肝硬化中的肌肉减少症是蛋白质水解增加或蛋白质合成减少或两种机制结合的结果。 调节这些机制的分子通路的改变尚不完全清楚。 最近的研究表明，在肝硬化动物模型的骨骼肌和肝硬化患者的血浆中，肌生长抑制素（转化生长因子 ß 超家族的成员）的表达增加。 作者提出，肌肉生长抑制素的表达增加会导致蛋白质合成受到抑制。 此外，肌肉生长抑制素能够激活 AMPK 蛋白激酶，这是一种 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）的信号抑制剂，是蛋白质合成的关键调节剂。

   肝移植后，继发于肝功能的恢复、热量摄入的逐渐增加和日常体力活动的增加，患者的营养状况有望得到改善，身体成分有望恢复正常。 然而，有关肝移植后营养状况改善的现有数据并未证实预期结果：据报道围手术期营养状况恶化，由于手术应激、卧床休息和术后并发症导致瘦体重进一步减少。 即使在移植一年后，肌肉量仍未恢复。

   肝移植后肌肉减少症的分子机制尚未完全阐明。 唯一一项针对移植后患者肌肉活组织检查的小样本的研究描述了这些患者肌肉生长抑制素表达的持续增加。 移植后使用的免疫抑制疗法涉及使用神经钙蛋白抑制剂（一种参与肌纤维分化和肥大的蛋白质）、mTOR 抑制剂和皮质类固醇。 使用这些药物是导致移植后肌肉减少症的另一个因素。

   o HMB：HMB 是亮氨酸的代谢物，具有提高性能和肌肉营养的潜力。 恶病质实验模型的研究导致使用 HMB 后次级 mTOR 的磷酸化和激活增加。 对成肌细胞培养物进行的实验研究也揭示了继发于 HMB 处理的 IGF-1 表达增加。 这些证据证实了 HMB 的合成代谢特性。 HMB 还被证明可通过抑制肿瘤性恶病质模型中的泛素-蛋白酶体途径来抑制蛋白水解，并可有效减少类固醇治疗继发的肌肉萎缩。 针对 mTOR 的抗蛋白水解和合成代谢特性的关联使 HMB 成为治疗肝移植后肌肉减少症的潜在有效补充剂。 目前没有关于此类患者使用 HMB 的数据。

2. 研究目的：

   研究的主要目的：评估接受肝移植的患者补充 HMB 三个月对移植后不久（移植后第三至第四个月）骨骼肌质量恢复的治疗效果。

   研究的次要目的：

   • 评估接受肝移植的患者补充 HMB 三个月对移植后不久（移植后第三至第四个月）骨骼肌功能恢复的治疗效果。
   • 评估补充 HMB 对骨骼肌质量恢复的长期影响（移植后 6 个月和 12 个月）。
   • 评估补充 HMB 对移植后发病率（住院、感染性并发症、代谢并发症的发生）的可能影响。
   • 评估肝移植患者对 HMB 摄入量的耐受性

   该对照试验不是由制药公司赞助的。

3. 病人：

   研究方案需要得到当地伦理委员会的批准。 患者在被告知治疗目的和方案后被纳入研究，并需要签署书面知情同意书。

4. 统计分析、样本量和随机化：

   对于分类变量，将使用 Person-Chi-square 检验或 Fischer 检验。 对于连续变量，将使用 Mann-Whitney 检验。 当突出显示显着差异时，将应用 ANOVA 方差分析，然后进行“t 检验”。 p 值

   对于样本量计算，肌肉质量的增加，通过 DEXA 评估并表示为无脂肪质量指数-FFMI（身高核心指数），在补充开始后 12 周被视为主要终点。 根据文献数据，研究人员预计对照组在补充后 3-4 个月的瘦体重不变，DS 为 ± 1 kg / m2。 在 HMB 治疗组中，研究人员期望使用相同的 DS 增加 1.2 kg / m2 的 FFMI。 每组总共 12 名患者需要具有至少 80% 的统计功效和 5% 的 alpha 误差。块随机化，由每个块 4 个人组成，使用由一个生成的随机数以 1:1 的比例执行独立统计学家（SPSS 16.0 版）。 随机代码的知识仅限于医生。

5. 研究方案：

基础评价：

登记将包括移植前（包括营养评估，如果存在）和移植后的主要临床和生化数据。

将向所有患者提供营养咨询，以确保两组的热量和每日蛋白质摄入量相似，根据目前的指南（热量摄入 20-25 kcal/kg/die ± 10%，蛋白质摄入量 1.2 g/kg/日）。

在注册时和随后的控制过程中，将记录以下数据：

1. 通过三天的非连续食物日记访问前一周的卡路里摄入量；
2. 人体测量参数（身高、体重、体重指数、臂围、三头肌）
3. 双能 X 射线吸收测定法 (DEXA) 的身体成分，使用专用软件估算无脂肪质量指数 (FFMI)（无脂肪质量以 kg 为单位/身高以 cm 为单位）
4. 通过 6 分钟步行测试-6MWT、计时起步测试-TUGT) 和 l'Hand grip 测试 (HG) 评估肌肉功能。
5. 生化和代谢参数
6. 药物治疗

在研究期间，将记录临床并发症（入院、感染事件、并存病发作）。

在研究期间，将检测补充剂的耐受性（模拟-视觉量表）、吸收依从性以及任何不耐受或继发性不良反应。

随机化：患者被随机分配到第 1 组 - 安慰剂组（或对照组）和第 2 组 - 补充剂（或治疗组）

随机化：患者被随机分配到第 1 组 - 安慰剂组（或对照组）和第 2 组 - 补充剂（或治疗组）

安慰剂是 200 毫升果汁，每天两次。 补充剂为将 HMB 1.5 克溶于 200 毫升果汁中，每天服用两次。 将提供补充剂/安慰剂 12 周。

研究终点：

• FFMI恢复（肝移植后3°-4°）
• 肌肉功能恢复（6-MWT改善、TUGT试验和HG试验）（肝移植后3-4°、6°和12个月）
• 肝移植后发病率降低（入院、感染、代谢性疾病发作）肝移植后 3-4°、6° 和第 12 个月）
• 可耐受 HMB 补充（肝移植后 3°-4°）记录了 HMB 的附带影响。