Suplementação de Beta-Hidroxi-Beta-Metilbutirato (HMB) Após Transplante de Fígado (HMB)

Protocolo

1. Introdução:

   A sarcopenia, condição de depleção da massa muscular esquelética e redução da força muscular, é o aspecto mais importante da desnutrição secundária à cirrose hepática. A sarcopenia é reconhecida como um fator independente de morbidade e mortalidade antes e após o transplante hepático. A prevalência de sarcopenia em pacientes transplantados hepáticos varia entre 40% e 76%. A sarcopenia na cirrose hepática ocorre como resultado de um aumento da proteólise ou redução da síntese de proteínas, ou uma combinação dos dois mecanismos. As alterações nas vias moleculares que regulam esses mecanismos não são totalmente conhecidas. Estudos recentes relataram uma expressão aumentada de miostatina, um membro da superfamília do fator transformador de crescimento ß, em músculos esqueléticos de modelos animais com cirrose hepática e no plasma de pacientes cirróticos. Os autores sugeriram que o aumento da expressão da miostatina resultou na inibição da síntese proteica. Além disso, a miostatina é capaz de ativar a AMPK proteína quinase, um inibidor de sinalização de mTOR (mammalian target of rapamycin), regulador chave da síntese proteica.

   Após o transplante hepático, secundária à recuperação da função hepática, ao aumento progressivo da ingestão calórica e ao aumento da atividade física diária, espera-se uma melhoria do estado nutricional do doente e normalização da composição corporal. No entanto, os dados disponíveis sobre a modificação do estado nutricional após o transplante de fígado não confirmam os resultados esperados: piora do estado nutricional foi relatada no período perioperatório com maior depleção de massa magra como resultado do estresse cirúrgico, repouso no leito e complicações pós-operatórias. A falta de recuperação da massa muscular foi documentada mesmo após um ano do transplante.

   Os mecanismos moleculares responsáveis ​​pela sarcopenia após o transplante hepático não estão totalmente esclarecidos. O único estudo em uma pequena amostra de biópsias musculares em pacientes pós-transplante descreveu um aumento persistente da expressão de miostatina nesses pacientes. A terapia imunossupressora utilizada no pós-transplante envolve o uso de inibidores da calcineurina, proteína envolvida na diferenciação e hipertrofia das fibras musculares, inibidores da mTOR e corticosteroides. O uso dessas drogas é outro fator que contribui para a sarcopenia após o transplante.

   o HMB: O HMB é um metabólito da leucina com potencial para aumentar o desempenho e o trofismo muscular. Estudos em modelos experimentais de caquexia resultaram em aumento da fosforilação e ativação do mTOR secundário após o uso de HMB. Estudos experimentais realizados em culturas de células mioblásticas também revelaram uma expressão aumentada de IGF-1 secundária ao tratamento com HMB. Tal evidência confirma as propriedades anabólicas do HMB. O HMB também demonstrou suprimir a proteólise pela inibição da via ubiquitina-proteassoma em modelos de caquexia neoplásica e ser eficaz na redução da atrofia muscular secundária à terapia com esteróides. A associação de propriedades antiproteolíticas e anabólicas direcionadas ao mTOR tornam o HMB um suplemento potencialmente eficaz para o tratamento da sarcopenia após transplante hepático. Atualmente não há dados sobre o uso de HMB nesta categoria de pacientes.

2. Objetivos do estudo:

   Objetivo primário do estudo: Avaliar a eficácia terapêutica da suplementação de HMB por três meses em pacientes submetidos a transplante hepático na recuperação da massa muscular esquelética logo após o transplante (terceiro a quarto mês após o transplante).

   Objetivos secundários do estudo:

   • Avaliar a eficácia terapêutica da suplementação de HMB por três meses em pacientes submetidos a transplante hepático na recuperação da função muscular esquelética logo após o transplante (terceiro a quarto mês após o transplante).
   • Avaliar os efeitos a longo prazo da suplementação de HMB em termos de recuperação da massa muscular esquelética (6 e 12 meses após o transplante).
   • Avaliar o possível efeito da suplementação de HMB na morbidade pós-transplante (hospitalização, complicações infecciosas, aparecimento de complicações metabólicas).
   • Avaliar a tolerância à ingestão de HMB em pacientes transplantados hepáticos

   Este estudo controlado não é patrocinado por uma empresa farmacêutica.

3. Pacientes:

   O protocolo do estudo precisa ser aprovado pelo comitê de ética local. Os pacientes são incluídos no estudo após serem informados sobre o objetivo e o protocolo de tratamento e precisam assinar um termo de consentimento livre e esclarecido.

4. Análise estatística, tamanho da amostra e randomização:

   Para variáveis ​​categóricas, será utilizado o teste Qui-quadrado de Person ou o teste de Fischer. Para variáveis ​​contínuas, será utilizado o Teste de Mann-Whitney. A análise de variância ANOVA será aplicada seguida do "t-test" quando as diferenças significativas serão destacadas. Valores de p

   Para o cálculo do tamanho da amostra, o aumento da massa muscular, avaliada por DEXA e expressa como Fat Free Mass Index-FFMI (core indexed for height), 12 semanas após o início da suplementação foi considerado como endpoint primário. Com base nos dados da literatura, os investigadores esperam massa magra inalterada no grupo controle com SD de ± 1 kg/m2 em 3-4 meses após a suplementação. No grupo tratado com HMB os investigadores esperam aumentar o FFMI de 1,2 kg/m2 com o mesmo DS. Um total de 12 pacientes por grupo precisará ter um poder estatístico de pelo menos 80% com um erro alfa de 5%. estatístico independente (SPSS versão 16.0). O conhecimento do código de randomização foi limitado ao médico.

5. Protocolo do estudo:

Avaliação básica:

O registro incluirá os principais dados clínicos e bioquímicos antes do transplante (incluindo avaliação nutricional se presente) e após o transplante.

Será fornecido aconselhamento nutricional a todos os pacientes para garantir uma ingestão calórica e proteica diária semelhante nos dois grupos, de acordo com as diretrizes atuais (ingestão calórica de 20-25 kcal / kg / die ± 10%, ingestão proteica de 1,2 g / kg / dia).

No momento da inscrição e durante os controlos subsequentes serão registados os seguintes dados:

1. ingestão calórica na semana anterior à visita por um diário alimentar de três dias não consecutivos;
2. parâmetros antropométricos (altura, peso, índice de massa corporal, circunferência braquial, tríceps)
3. composição corporal por absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) usando software dedicado para estimar o índice de massa livre de gordura (FFMI) (massa livre de gordura em kg/altura em cm)
4. função muscular avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
5. parâmetros bioquímicos e metabólicos
6. terapia farmacológica

Durante o estudo, as complicações clínicas (internações hospitalares, eventos infecciosos, aparecimento de comorbidades) serão registradas.

Durante o estudo, serão detectadas a tolerabilidade do suplemento (escala analógico-visual), a adesão à absorção e qualquer intolerância ou efeitos adversos secundários.

Randomização: Os pacientes são randomizados para Grupo 1 - placebo (ou grupo controle) e Grupo 2 - suplementação (ou grupo de tratamento)

Randomização: Os pacientes são randomizados para Grupo 1 - placebo (ou grupo controle) e Grupo 2 - suplementação (ou grupo de tratamento)

O placebo será de 200 ml de suco de fruta administrado duas vezes ao dia. A suplementação será de 1,5 g de HMB dissolvido em 200 ml de suco de frutas e tomado duas vezes ao dia. A suplementação/placebo será fornecida por 12 semanas.

Pontos finais do estudo:

• Recuperação de FFMI (3°-4° após transplante de fígado)
• Recuperação da função muscular (melhora do 6-MWT, teste TUGT e teste HG) (3-4°, 6° e 12º mês após transplante de fígado)
• Redução da morbidade após transplante hepático (admissão hospitalar, infecções, início de doença metabólica) 3-4°, 6° e 12° mês após transplante hepático)
• Tolerância da suplementação de HMB (3°-4° após transplante de fígado) Os efeitos colaterais do HMB são registrados.