Suplementacja beta-hydroksy-beta-metylomaślanem (HMB) po przeszczepie wątroby (HMB)

Protokół

1. Wstęp:

   Sarkopenia, stan ubytku masy mięśni szkieletowych i zmniejszenia siły mięśni, jest najważniejszym aspektem niedożywienia wtórnego do marskości wątroby. Sarkopenia jest uznawana za niezależny czynnik chorobowości i śmiertelności przed i po przeszczepieniu wątroby. Częstość występowania sarkopenii u pacjentów z przeszczepioną wątrobą waha się od 40% do 76%. Sarkopenia w marskości wątroby występuje w wyniku wzrostu proteolizy lub zmniejszenia syntezy białek lub połączenia obu mechanizmów. Zmiany w szlakach molekularnych, które regulują te mechanizmy, nie są do końca poznane. Ostatnie badania wykazały zwiększoną ekspresję miostatyny, członka nadrodziny transformującego czynnika wzrostu ß, w mięśniach szkieletowych modeli zwierzęcych z marskością wątroby oraz w osoczu pacjentów z marskością wątroby. Autorzy zasugerowali, że zwiększona ekspresja miostatyny spowodowała zahamowanie syntezy białek. Ponadto miostatyna jest zdolna do aktywacji kinazy białkowej AMPK, inhibitora sygnalizacji mTOR (ssaczego celu rapamycyny), kluczowego regulatora syntezy białek.

   Po przeszczepieniu wątroby, wtórnie do powrotu funkcji wątroby, należy spodziewać się stopniowego zwiększania podaży kalorii i zwiększenia dziennej aktywności fizycznej, poprawy stanu odżywienia chorego i normalizacji składu ciała. Dostępne dane dotyczące modyfikacji stanu odżywienia po przeszczepieniu wątroby nie potwierdzają jednak oczekiwanych rezultatów: odnotowano pogorszenie stanu odżywienia w okresie okołooperacyjnym z dalszym ubytkiem beztłuszczowej masy ciała w wyniku stresu chirurgicznego, leżenia w łóżku i powikłań pooperacyjnych. Udokumentowano brak regeneracji masy mięśniowej nawet po roku od przeszczepu.

   Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za sarkopenię po przeszczepieniu wątroby nie są do końca wyjaśnione. Jedyne badanie na małej próbce biopsji mięśni u pacjentów po przeszczepie opisywało trwały wzrost ekspresji miostatyny u tych pacjentów. W terapii immunosupresyjnej stosowanej po przeszczepie stosuje się inhibitory kalcyneuryny, białka biorącego udział w różnicowaniu i hipertrofii włókien mięśniowych, inhibitory mTOR oraz kortykosteroidy. Stosowanie tych leków jest kolejnym czynnikiem przyczyniającym się do sarkopenii po transplantacji.

   o HMB: HMB jest metabolitem leucyny o potencjale zwiększania wydajności i trofizmu mięśniowego. Badania na eksperymentalnych modelach kacheksji wykazały zwiększoną fosforylację i aktywację wtórnego mTOR po zastosowaniu HMB. Badania eksperymentalne przeprowadzone na hodowlach komórek mioblastycznych wykazały również zwiększoną ekspresję IGF-1 wtórną do leczenia HMB. Takie dowody potwierdzają anaboliczne właściwości HMB. Wykazano również, że HMB hamuje proteolizę poprzez hamowanie szlaku ubikwityna-proteasom w modelach kacheksji nowotworowej i jest skuteczny w zmniejszaniu zaniku mięśni wtórnego do terapii steroidowej. Połączenie właściwości antyproteolitycznych i anabolicznych ukierunkowanych na mTOR sprawia, że ​​HMB jest potencjalnie skutecznym suplementem w leczeniu sarkopenii po przeszczepie wątroby. Obecnie nie ma danych dotyczących stosowania HMB w tej kategorii pacjentów.

2. Cele badania:

   Główny cel pracy: Ocena skuteczności terapeutycznej suplementacji HMB przez 3 miesiące u pacjentów po przeszczepieniu wątroby na regenerację masy mięśni szkieletowych w krótkim czasie po przeszczepie (od trzeciego do czwartego miesiąca po przeszczepie).

   Cele drugorzędne badania:

   • Ocena skuteczności terapeutycznej suplementacji HMB przez trzy miesiące u pacjentów poddawanych przeszczepowi wątroby po odzyskaniu funkcji mięśni szkieletowych krótko po przeszczepie (od trzeciego do czwartego miesiąca po przeszczepie).
   • Ocena długoterminowych efektów suplementacji HMB w zakresie odbudowy masy mięśni szkieletowych (6 i 12 miesięcy po przeszczepie).
   • Ocena możliwego wpływu suplementacji HMB na chorobowość potransplantacyjną (hospitalizacja, powikłania infekcyjne, wystąpienie powikłań metabolicznych).
   • Ocena tolerancji na spożycie HMB u pacjentów po przeszczepie wątroby

   To kontrolowane badanie nie jest sponsorowane przez firmę farmaceutyczną.

3. Pacjenci:

   Protokół badania musi zostać zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną. Pacjenci są włączani do badania po poinformowaniu ich o celu i protokole leczenia oraz po podpisaniu pisemnej świadomej zgody.

4. Analiza statystyczna, wielkość próby i randomizacja:

   W przypadku zmiennych kategorialnych zostanie zastosowany test Person-Chi-kwadrat lub test Fischera. W przypadku zmiennych ciągłych zastosowany zostanie test Manna-Whitneya. Zostanie zastosowana analiza wariancji ANOVA, po której nastąpi „test t”, gdy zostaną zaznaczone istotne różnice. Wartości str

   W celu obliczenia wielkości próby, jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto wzrost masy mięśniowej, oceniany przez DEXA i wyrażony jako Fat Free Mass Index-FFMI (indeksowany dla wzrostu), 12 tygodni po rozpoczęciu suplementacji. Na podstawie danych literaturowych badacze spodziewają się niezmienionej masy beztłuszczowej w grupie kontrolnej z DS ± 1 kg/m2 po 3-4 miesiącach od suplementacji. W grupie leczonej HMB badacze spodziewają się zwiększenia FFMI o 1,2 kg/m2 przy takim samym DS. W sumie 12 pacjentów na grupę będzie musiało mieć moc statystyczną co najmniej 80% z błędem alfa równym 5%. Randomizacja blokowa, składająca się z 4 osób na blok, została przeprowadzona w stosunku 1:1 przy użyciu liczb losowych wygenerowanych przez niezależny statystyk (SPSS wersja 16.0). Znajomość kodu randomizacji była ograniczona do lekarza.

5. Protokół badania:

Ocena podstawowa:

Rejestracja będzie obejmować główne dane kliniczne i biochemiczne przed przeszczepem (w tym ocenę odżywienia, jeśli jest obecna) i po przeszczepie.

Wszystkim pacjentom zostanie udzielone poradnictwo żywieniowe, aby zapewnić zbliżoną kaloryczność i dobową podaż białka w obu grupach, zgodnie z aktualnymi wytycznymi (spożycie kalorii 20-25 kcal/kg/zm. ± 10%, spożycie białka 1,2 g/kg/mc. dzień).

Podczas rejestracji i podczas kolejnych kontroli rejestrowane będą następujące dane:

1. spożycie kalorii w tygodniu poprzedzającym wizytę w trzydniowym dzienniczku żywieniowym nie następującym po sobie;
2. parametry antropometryczne (wzrost, waga, wskaźnik masy ciała, obwód ramienia, triceps)
3. skład ciała metodą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) przy użyciu dedykowanego oprogramowania do oszacowania wskaźnika beztłuszczowej masy ciała (FFMI) (masa beztłuszczowa w kg/wzrost w cm)
4. funkcje mięśni oceniane za pomocą testu 6-minutowego marszu-6MWT, testu Timed Up and Go-TUGT), oraz testu l'Hand grip Test (HG).
5. parametry biochemiczne i metaboliczne
6. terapia farmakologiczna

Podczas badania będą rejestrowane powikłania kliniczne (przyjęcia do szpitala, zdarzenia zakaźne, początek chorób współistniejących).

Podczas badania zostanie wykryta tolerancja suplementu (skala analogowo-wizualna), przestrzeganie wchłaniania oraz ewentualna nietolerancja lub wtórne działania niepożądane.

Randomizacja: Pacjenci są losowo przydzielani do Grupy 1 – placebo (lub grupa kontrolna) i Grupy 2 – suplementacja (lub grupa leczona)

Randomizacja: Pacjenci są losowo przydzielani do Grupy 1 – placebo (lub grupa kontrolna) i Grupy 2 – suplementacja (lub grupa leczona)

Placebo to 200 ml soku owocowego podawane dwa razy dziennie. Suplementacja to 1,5 g HMB rozpuszczone w 200 ml soku owocowego i przyjmowane dwa razy dziennie. Suplementacja/placebo będzie zapewniona przez 12 tygodni.

Punkty końcowe badania:

• Odzyskiwanie FFMI (3°-4° po przeszczepie wątroby)
• Przywrócenie funkcji mięśni (poprawa 6-MWT, testu TUGT i testu HG) (3-4°, 6° i 12 miesiąc po przeszczepie wątroby)
• Zmniejszenie zachorowalności po przeszczepie wątroby (Przyjęcia do szpitala, infekcje, początek choroby metabolicznej) 3-4°, 6° i 12 miesiąc po przeszczepie wątroby)
• Dopuszczalna suplementacja HMB (3°-4° po przeszczepie wątroby) Odnotowuje się skutki uboczne HMB.