Supplemento di beta-idrossi-beta-metilbutirrato (HMB) dopo trapianto di fegato (HMB)

Protocollo

1. Introduzione:

   La sarcopenia, una condizione di deplezione della massa muscolare scheletrica e riduzione della forza muscolare, è l'aspetto più importante della malnutrizione secondaria alla cirrosi epatica. La sarcopenia è riconosciuta come un fattore indipendente di morbilità e mortalità prima e dopo il trapianto di fegato. È stato riportato che la prevalenza della sarcopenia nei pazienti trapiantati di fegato varia tra il 40% e il 76%. La sarcopenia nella cirrosi epatica si verifica a seguito di un aumento della proteolisi o di una riduzione della sintesi proteica o di una combinazione dei due meccanismi. Le alterazioni nelle vie molecolari che regolano questi meccanismi non sono del tutto note. Studi recenti hanno riportato un aumento dell'espressione della miostatina, un membro della superfamiglia del fattore di crescita trasformante ß, nei muscoli scheletrici di modelli animali con cirrosi epatica e nel plasma di pazienti cirrotici. Gli autori hanno suggerito che l'aumentata espressione di miostatina ha provocato l'inibizione della sintesi proteica. Inoltre, la miostatina è in grado di attivare la protein chinasi AMPK, un inibitore di segnalazione di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), regolatore chiave della sintesi proteica.

   Dopo Trapianto di fegato, secondario al recupero della funzionalità epatica, al progressivo aumento dell'apporto calorico e all'aumento dell'attività fisica quotidiana, si prevede un miglioramento dello stato nutrizionale del paziente e la normalizzazione della composizione corporea. Tuttavia, i dati disponibili sulla modifica dello stato nutrizionale dopo il trapianto di fegato non confermano i risultati attesi: è stato riportato un peggioramento dello stato nutrizionale nel periodo perioperatorio con ulteriore deplezione della massa magra a seguito di stress chirurgico, allettamento e complicanze postoperatorie. È stato documentato un mancato recupero della massa muscolare anche dopo un anno dal trapianto.

   I meccanismi molecolari responsabili della sarcopenia dopo il trapianto di fegato non sono completamente chiariti. L'unico studio su un piccolo campione di biopsie muscolari in pazienti post-trapianto ha descritto un aumento persistente dell'espressione della miostatina in questi pazienti. La terapia immunosoppressiva utilizzata nel post trapianto prevede l'utilizzo di inibitori della calcineurina, proteina coinvolta nel differenziamento e nell'ipertrofia delle fibre muscolari, inibitori di mTOR e corticosteroidi. L'uso di questi farmaci è un altro fattore che contribuisce alla sarcopenia dopo il trapianto.

   o HMB: HMB è un metabolita della leucina con il potenziale per aumentare le prestazioni e il trofismo muscolare. Studi su modelli sperimentali di cachessia hanno portato a un aumento della fosforilazione e dell'attivazione di mTOR secondario dopo l'uso di HMB. Studi sperimentali eseguiti su colture di cellule mioblastiche hanno anche rivelato un'aumentata espressione di IGF-1 secondaria al trattamento con HMB. Tali prove confermano le proprietà anaboliche dell'HMB. L'HMB ha anche dimostrato di sopprimere la proteolisi mediante l'inibizione della via ubiquitina-proteasoma in modelli di cachessia neoplastica e di essere efficace nel ridurre l'atrofia muscolare secondaria alla terapia steroidea. L'associazione di proprietà anti-proteolitiche e anaboliche mirate a mTOR rende l'HMB un integratore potenzialmente efficace per il trattamento della sarcopenia dopo trapianto di fegato. Non ci sono attualmente dati sull'uso di HMB in questa categoria di pazienti.

2. Obiettivi dello studio:

   Obiettivo primario dello studio: valutare l'efficacia terapeutica della supplementazione di HMB per tre mesi in pazienti sottoposti a trapianto di fegato sul recupero della massa muscolare scheletrica subito dopo il trapianto (dal terzo al quarto mese dopo il trapianto).

   Obiettivi secondari dello studio:

   • Valutare l'efficacia terapeutica dell'integrazione di HMB per tre mesi in pazienti sottoposti a trapianto di fegato sul recupero della funzione muscolare scheletrica subito dopo il trapianto (dal terzo al quarto mese dopo il trapianto).
   • Valutare gli effetti a lungo termine dell'integrazione di HMB in termini di recupero della massa muscolare scheletrica (6 e 12 mesi dopo il trapianto).
   • Valutare il possibile effetto della supplementazione di HMB sulla morbilità post-trapianto (ospedalizzazione, complicanze infettive, insorgenza di complicanze metaboliche).
   • Valutare la tolleranza per l'assunzione di HMB nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato

   Questo studio controllato non è sponsorizzato da un'azienda farmaceutica.

3. Pazienti:

   Il protocollo dello studio deve essere approvato dal comitato etico locale. I pazienti vengono arruolati nello studio dopo essere stati informati dello scopo e del protocollo del trattamento e devono firmare un consenso informato scritto.

4. Analisi statistica, dimensione del campione e randomizzazione:

   Per le variabili categoriali verrà utilizzato il test Persona-Chi-quadro o il test Fischer. Per le variabili continue verrà utilizzato il test di Mann-Whitney. Verrà applicata l'analisi della varianza ANOVA seguita dal "t-test" quando saranno evidenziate differenze significative. Valori di p

   Per il calcolo della dimensione del campione, l'aumento della massa muscolare, valutato da DEXA ed espresso come Fat Free Mass Index-FFMI (core indexed for height), 12 settimane dopo l'inizio dell'integrazione è stato considerato come l'endpoint primario. Sulla base dei dati della letteratura, i ricercatori si aspettano una massa magra invariata nel gruppo di controllo con un DS di ± 1 kg/m2 a 3-4 mesi dopo l'integrazione. Nel gruppo trattato con HMB i ricercatori prevedono di aumentare l'FFMI di 1,2 kg/m2 con lo stesso DS. Un totale di 12 pazienti per gruppo dovrà avere una potenza statistica di almeno l'80% con un errore alfa del 5%. La randomizzazione a blocchi, composta da 4 individui per blocco, è stata eseguita in un rapporto 1:1 utilizzando numeri casuali generati da un statistico indipendente (SPSS versione 16.0). La conoscenza del codice di randomizzazione era limitata al medico.

5. Protocollo dello studio:

Valutazione basale:

La registrazione includerà i principali dati clinici e biochimici prima del trapianto (compresa la valutazione nutrizionale se presente) e dopo il trapianto.

A tutti i pazienti verrà fornita consulenza nutrizionale per garantire un apporto calorico e proteico giornaliero simile nei due gruppi, secondo le attuali linee guida (apporto calorico di 20-25 kcal/kg/die ± 10%, apporto proteico di 1,2 g/kg/die). giorno).

Al momento dell'immatricolazione e durante i successivi controlli verranno registrati i seguenti dati:

1. apporto calorico nella settimana precedente la visita mediante diario alimentare di tre giorni non consecutivi;
2. parametri antropometrici (altezza, peso, indice di massa corporea, circonferenza brachiale, tricipiti)
3. composizione corporea mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) utilizzando un software dedicato per stimare l'indice di massa magra (FFMI) (massa magra in kg/altezza in cm)
4. funzionalità muscolare valutata mediante 6 minute walk test-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
5. parametri biochimici e metabolici
6. terapia farmacologica

Durante lo studio verranno registrate le complicanze cliniche (ricoveri ospedalieri, eventi infettivi, insorgenza di comorbidità).

Durante lo studio verrà rilevata la tollerabilità dell'integratore (scala analogico-visiva), l'aderenza all'assorbimento ed eventuali intolleranze o effetti avversi secondari.

Randomizzazione: i pazienti vengono randomizzati al Gruppo 1 - placebo (o gruppo di controllo) e Gruppo 2 - integrazione (o gruppo di trattamento)

Randomizzazione: i pazienti vengono randomizzati al Gruppo 1 - placebo (o gruppo di controllo) e Gruppo 2 - integrazione (o gruppo di trattamento)

Il placebo sarà costituito da 200 ml di succo di frutta due volte al giorno. L'integrazione sarà di HMB 1,5 g sciolta in 200 ml di succo di frutta e assunta due volte al giorno. L'integrazione/placebo sarà fornita per 12 settimane.

Punti finali dello studio:

• Recupero di FFMI (3°-4° dopo trapianto di fegato)
• Recupero della funzione muscolare (miglioramento del 6-MWT, test TUGT e test HG) (3-4°, 6° e 12° mese dopo il trapianto di fegato)
• Riduzione della morbilità dopo trapianto di fegato (ricovero ospedaliero, infezioni, insorgenza di malattie metaboliche) 3-4°, 6° e 12° mese dopo trapianto di fegato)
• Tollerabilità della supplementazione di HMB (3°-4° dopo il trapianto di fegato) Si registrano effetti collaterali dell'HMB.