Suplementación con beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) después del trasplante de hígado (HMB)

Protocolo

1. Introducción:

   La sarcopenia, una condición de agotamiento de la masa muscular esquelética y reducción de la fuerza muscular, es el aspecto más importante de la desnutrición secundaria a la cirrosis hepática. Se reconoce que la sarcopenia es un factor independiente de morbilidad y mortalidad antes y después del trasplante hepático. Se ha informado que la prevalencia de sarcopenia en pacientes trasplantados de hígado varía entre 40% y 76%. La sarcopenia en la cirrosis hepática se produce como resultado de un aumento de la proteólisis o una reducción de la síntesis de proteínas, o una combinación de los dos mecanismos. Las alteraciones en las vías moleculares que regulan estos mecanismos no son del todo conocidas. Estudios recientes informaron una mayor expresión de miostatina, un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante ß, en músculos esqueléticos de modelos animales con cirrosis hepática y en plasma de pacientes cirróticos. Los autores sugirieron que el aumento de la expresión de miostatina resultó en la inhibición de la síntesis de proteínas. Además, la miostatina es capaz de activar la proteína quinasa AMPK, un inhibidor de señalización de mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos), regulador clave de la síntesis de proteínas.

   Tras el trasplante hepático, secundario a la recuperación de la función hepática, el aumento progresivo de la ingesta calórica y el aumento de la actividad física diaria, se espera una mejora del estado nutricional del paciente y normalización de la composición corporal. Sin embargo, los datos disponibles sobre la modificación del estado nutricional después del trasplante hepático no confirman los resultados esperados: se reportó un empeoramiento del estado nutricional en el período perioperatorio con mayor depleción de masa magra como resultado del estrés quirúrgico, reposo en cama y complicaciones postoperatorias. Se documentó una falta de recuperación de la masa muscular incluso después de un año del trasplante.

   Los mecanismos moleculares responsables de la sarcopenia después del trasplante de hígado no están del todo aclarados. El único estudio sobre una pequeña muestra de biopsias musculares en pacientes postrasplante describió un aumento persistente en la expresión de miostatina en estos pacientes. La terapia inmunosupresora utilizada en el post trasplante implica el uso de inhibidores de la calcineurina, proteína implicada en la diferenciación e hipertrofia de las fibras musculares, inhibidores de mTOR y corticoides. El uso de estos medicamentos es otro factor que contribuye a la sarcopenia después del trasplante.

   o HMB: HMB es un metabolito de la leucina con potencial para aumentar el rendimiento y el trofismo muscular. Los estudios en modelos experimentales de caquexia han dado como resultado una mayor fosforilación y activación de mTOR secundario después del uso de HMB. Los estudios experimentales realizados en cultivos de células mioblásticas también revelaron una mayor expresión de IGF-1 secundaria al tratamiento con HMB. Tal evidencia confirma las propiedades anabólicas del HMB. También se ha demostrado que el HMB suprime la proteólisis mediante la inhibición de la vía de la ubiquitina-proteasoma en modelos de caquexia neoplásica y es eficaz para reducir la atrofia muscular secundaria a la terapia con esteroides. La asociación de propiedades antiproteolíticas y anabólicas dirigidas a mTOR convierte al HMB en un suplemento potencialmente eficaz para el tratamiento de la sarcopenia después del trasplante de hígado. Actualmente no hay datos sobre el uso de HMB en esta categoría de pacientes.

2. Objetivos del estudio:

   Objetivo principal del estudio: Evaluar la eficacia terapéutica de la suplementación con HMB durante tres meses en pacientes sometidos a trasplante de hígado sobre la recuperación de la masa muscular esquelética poco después del trasplante (tercer a cuarto mes después del trasplante).

   Objetivos secundarios del estudio:

   • Evaluar la eficacia terapéutica de la suplementación con HMB durante tres meses en pacientes sometidos a trasplante hepático sobre la recuperación de la función muscular esquelética poco después del trasplante (tercer a cuarto mes después del trasplante).
   • Evaluar los efectos a largo plazo de la suplementación con HMB en términos de recuperación de la masa muscular esquelética (6 y 12 meses después del trasplante).
   • Evaluar el posible efecto de la suplementación con HMB sobre la morbilidad postrasplante (hospitalización, complicaciones infecciosas, aparición de complicaciones metabólicas).
   • Evaluar la tolerancia a la ingesta de HMB en pacientes trasplantados de hígado

   Este ensayo controlado no está patrocinado por una compañía farmacéutica.

3. Pacientes:

   El protocolo del estudio debe ser aprobado por el comité de ética local. Los pacientes se inscriben en el estudio después de haber sido informados del propósito y protocolo del tratamiento y deben firmar un consentimiento informado por escrito.

4. Análisis estadístico, tamaño de la muestra y aleatorización:

   Para variables categóricas se utilizará el test de Persona-Chi-cuadrado o el test de Fischer. Para variables continuas se utilizará la Prueba de Mann-Whitney. Se aplicará el análisis de varianza ANOVA seguido de la "prueba t" cuando se destaquen las diferencias significativas. Valores de p

   Para el cálculo del tamaño de la muestra, se consideró como punto final primario el aumento de la masa muscular, evaluada por DEXA y expresada como Índice de Masa Libre de Grasa-FFMI (core indexed for height), 12 semanas después del inicio de la suplementación. Sobre la base de los datos de la literatura, los investigadores esperan una masa magra sin cambios en el grupo de control con un DS de ± 1 kg / m2 a los 3-4 meses después de la suplementación. En el grupo tratado con HMB, los investigadores esperan aumentar el FFMI de 1,2 kg/m2 con el mismo DS. Un total de 12 pacientes por grupo deberá tener un poder estadístico de al menos el 80 % con un error alfa del 5 %. estadístico independiente (SPSS versión 16.0). El conocimiento del código de aleatorización se limitó al médico.

5. Protocolo del estudio:

Evaluación básica:

El registro incluirá los principales datos clínicos y bioquímicos previos al trasplante (incluida la evaluación nutricional si la hubiera) y posteriores al trasplante.

Se proporcionará asesoramiento nutricional a todos los pacientes para asegurar un aporte calórico y proteico diario similar en los dos grupos, según las guías vigentes (aporte calórico de 20-25 kcal/kg/die ± 10%, aporte proteico de 1,2 g/kg/ día).

En el momento de la inscripción y durante los controles posteriores se registrarán los siguientes datos:

1. ingesta de calorías en la semana anterior a la visita mediante un diario de alimentos no consecutivos de tres días;
2. parámetros antropométricos (talla, peso, índice de masa corporal, circunferencia braquial, tríceps)
3. composición corporal por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) utilizando un software dedicado para estimar el índice de masa libre de grasa (FFMI) (masa libre de grasa en kg/ altura en cm)
4. función muscular evaluada por el test de marcha de 6 minutos-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), y el'Hand grip Test (HG).
5. parámetros bioquímicos y metabólicos
6. terapia farmacológica

Durante el estudio se registrarán las complicaciones clínicas (ingresos hospitalarios, eventos infecciosos, aparición de comorbilidad).

Durante el estudio se detectará la tolerabilidad del suplemento (escala analógico-visual), adherencia a la absorción y eventuales intolerancias o efectos adversos secundarios.

Aleatorización: los pacientes se asignan al azar al Grupo 1: placebo (o grupo de control) y al Grupo 2: suplementación (o grupo de tratamiento)

Aleatorización: los pacientes se asignan al azar al Grupo 1: placebo (o grupo de control) y al Grupo 2: suplementación (o grupo de tratamiento)

El placebo será 200 ml de jugo de frutas dos veces al día. La suplementación será de 1,5 g de HMB disueltos en 200 ml de zumo de fruta y tomados dos veces al día. Se proporcionarán suplementos/placebo durante 12 semanas.

Puntos finales del estudio:

• Recuperación de FFMI (3°-4° después del trasplante de hígado)
• Recuperación de la función muscular (mejoría de 6-MWT, prueba TUGT y prueba HG) (3-4°, 6° y 12.° mes después del trasplante de hígado)
• Reducción de la morbilidad después del trasplante hepático (ingreso hospitalario, infecciones, aparición de enfermedades metabólicas) 3-4°, 6° y 12° mes después del trasplante hepático)
• Tolerable de la suplementación con HMB (3°-4° después del trasplante de hígado) Se registran los efectos colaterales de HMB.