Beta-hydroxi-beta-metylbutyrat (HMB) tillskott efter levertransplantation (HMB)

Protokoll

1. Introduktion:

   Sarkopeni, ett tillstånd av utarmning av skelettmuskelmassa och minskning av muskelstyrka, är den viktigaste aspekten av undernäring sekundärt till levercirros. Sarkopeni anses vara en oberoende faktor för sjuklighet och dödlighet före och efter levertransplantation. Prevalensen av sarkopeni hos levertransplanterade patienter har rapporterats variera mellan 40 % och 76 %. Sarkopeni vid levercirros uppstår som ett resultat av en ökning av proteolysen eller en minskning av proteinsyntesen, eller en kombination av de två mekanismerna. Förändringarna i de molekylära vägarna som reglerar dessa mekanismer är inte helt kända. Nyligen genomförda studier rapporterade ett ökat uttryck av myostatin, en medlem av den transformerande tillväxtfaktorn ß-superfamiljen, i skelettmuskler från djurmodeller med levercirrhos och i plasma från cirrospatienter. Författarna föreslog att det ökade uttrycket av myostatin resulterade i proteinsyntesinhibering. Dessutom kan myostatin aktivera AMPK-proteinkinas, en signalhämmare av mTOR (däggdjursmål för rapamycin), nyckelregulator för proteinsyntes.

   Efter levertransplantation, sekundärt till återhämtningen av leverfunktionen, den progressiva ökningen av kaloriintaget och ökningen av daglig fysisk aktivitet, förväntas en förbättring av patientens näringsstatus och normalisering av kroppssammansättningen. Tillgängliga data om modifiering av näringsstatus efter levertransplantation bekräftar dock inte de förväntade resultaten: försämring av näringsstatus rapporterades under den perioperativa perioden med ytterligare utarmning av mager massa som ett resultat av kirurgisk stress, sängläge och postoperativa komplikationer. En bristande återhämtning av muskelmassa dokumenterades även efter ett års transplantation.

   Molekylära mekanismer som är ansvariga för sarkopeni efter levertransplantation är inte helt klarlagda. Den enda studien på ett litet urval av muskelbiopsier hos patienter efter transplantation beskrev en ihållande ökning av myostatinuttrycket hos dessa patienter. Den immunsuppressiva terapin som används efter transplantationen innefattar användning av kalcineurinhämmare, ett protein som är involverat i differentiering och hypertrofi av muskelfibrer, mTOR-hämmare och kortikosteroider. Användningen av dessa läkemedel är en annan faktor som bidrar till sarkopeni efter transplantation.

   o HMB: HMB är en metabolit av leucin med potential att öka prestanda och muskeltrofism. Studier i experimentella modeller av kakexi har resulterat i ökad fosforylering och aktivering av sekundär mTOR efter användning av HMB. Experimentella studier utförda på myoblastiska cellkulturer visade också ett ökat uttryck av IGF-1 sekundärt till HMB-behandling. Sådana bevis bekräftar de anabola egenskaperna hos HMB. HMB har också visat sig undertrycka proteolys genom hämning av ubiquitin-proteasomvägen i modeller av neoplastisk kakexi och eb effektivt för att minska muskelatrofi sekundärt till steroidterapi. Associationen av anti-proteolytiska och anabola egenskaper som riktar sig mot mTOR gör HMB till ett potentiellt effektivt tillskott för behandling av sarkopeni efter levertransplantation. Det finns för närvarande inga data om användningen av HMB i denna kategori av patienter.

2. Studiens syfte:

   Primärt syfte med studien: Utvärdera den terapeutiska effekten av HMB-tillskott under tre månader hos patienter som genomgår levertransplantation vid återhämtning av skelettmuskelmassa kort efter transplantationen (tredje till fjärde månaden efter transplantation).

   Sekundära syften med studien:

   • Utvärdera den terapeutiska effekten av HMB-tillskott under tre månader hos patienter som genomgår levertransplantation vid återhämtning av skelettmuskulär funktion kort efter transplantation (tredje till fjärde månaden efter transplantation).
   • Utvärdera de långsiktiga effekterna av HMB-tillskott i form av återhämtning av skelettmuskelmassa (6 och 12 månader efter transplantation).
   • Utvärdera den möjliga effekten av HMB-tillskott på sjuklighet efter transplantation (sjukhusvård, infektiösa komplikationer, uppkomst av metabola komplikationer).
   • Utvärdera tolerans för HMB-intag hos levertransplanterade patienter

   Denna kontrollerade studie sponsras inte av ett läkemedelsföretag.

3. Patienter:

   Protokollet för studien måste godkännas av den lokala etiska kommittén. Patienter skrivs in i studien efter att ha informerats om syftet och protokollet för behandlingen och måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

4. Statistisk analys, urvalsstorlek och randomisering:

   För kategoriska variabler kommer testet Person-Chi-kvadrat eller Fischer-testet att användas. För kontinuerliga variabler kommer Mann-Whitney-testet att användas. ANOVA-variansanalysen kommer att tillämpas följt av "t-testet" när signifikanta skillnader kommer att framhävas. Värdena för sid

   För beräkningen av provstorleken ansågs ökningen av muskelmassa, utvärderad av DEXA och uttryckt som Fat Free Mass Index-FFMI (kärna indexerad för längd), 12 veckor efter början av tillskottet som det primära effektmåttet. Baserat på litteraturdata förväntar sig forskarna oförändrad mager massa i kontrollgruppen med en DS på ± 1 kg/m2 3-4 månader efter tillskott. I den HMB-behandlade gruppen förväntar sig utredarna att öka FFMI på 1,2 kg/m2 med samma DS. Totalt 12 patienter per grupp kommer att behöva ha en statistisk styrka på minst 80 % med ett alfafel på 5 %. Blockrandomisering, bestående av 4 individer per block, utfördes i ett 1:1-förhållande med slumptal genererade av en oberoende statistiker (SPSS version 16.0). Kunskapen om randomiseringskoden var begränsad till läkaren.

5. Protokoll för studien:

Basal utvärdering:

Registreringen kommer att inkludera de viktigaste kliniska och biokemiska data före transplantation (inklusive näringsutvärdering om sådan finns) och efter transplantation.

Nutritionsrådgivning kommer att ges till alla patienter för att säkerställa liknande kaloriintag och dagligt proteinintag i de två grupperna, enligt gällande riktlinjer (kaloriintag på 20-25 kcal / kg / dö ± 10%, proteinintag på 1,2 g / kg / dag).

Vid tidpunkten för registreringen och under de efterföljande kontrollerna kommer följande data att registreras:

1. kaloriintag under veckan som föregår besöket av en tre dagars icke-konsekutiv matdagbok;
2. antropometriska parametrar (höjd, vikt, body mass index, brachialomkrets, triceps)
3. kroppssammansättning genom dubbelenergi-röntgenabsorptiometri (DEXA) med dedikerad programvara för uppskattat fettfritt massindex (FFMI) (fettfri massa i kg/höjd i cm)
4. muskelfunktion utvärderad med 6 minuters promenadtest-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
5. biokemiska och metaboliska parametrar
6. farmakologisk terapi

Under studien kommer kliniska komplikationer (sjukhusinläggningar, infektionshändelser, uppkomst av komorbiditet) att registreras.

Under studien kommer toleransen av tillägget (analog-visuell skala), vidhäftning till absorption och eventuell intolerans eller sekundära biverkningar att upptäckas.

Randomisering: Patienter randomiseras till grupp 1 - placebo (eller kontrollgrupp) och grupp 2 - tillägg (eller behandlingsgrupp)

Randomisering: Patienter randomiseras till grupp 1 - placebo (eller kontrollgrupp) och grupp 2 - tillägg (eller behandlingsgrupp)

Placebo kommer att vara 200 ml fruktjuice som ges två gånger dagligen. Tillskott kommer att vara HMB 1,5 g löst i 200 ml fruktjuice och tas två gånger dagligen. Tillägg/placebo kommer att ges under 12 veckor.

Slutpunkter för studien:

• Återhämtning av FFMI (3°-4° efter levertransplantation)
• Återhämtning av muskelfunktion (förbättring av 6-MWT, TUGT-test och HG-test) (3-4°, 6° och 12:e månaden efter levertransplantation)
• Minskning av sjuklighet efter levertransplantation (sjukhusinläggning, infektioner, uppkomst av metabol sjukdom) 3-4°, 6° och 12:e månaden efter levertransplantation )
• Tolererbart av HMB-tillskott (3°-4° efter levertransplantation) Kollaterala effekter av HMB registreras.