Béta-hidroxi-béta-metil-butirát (HMB) kiegészítés májtranszplantáció után (HMB)

Jegyzőkönyv

1. Bevezetés:

   A szarkopénia, a vázizomtömeg kimerülésének és az izomerő csökkenésének állapota a májcirrhosis miatti alultápláltság legfontosabb aspektusa. A szarkopéniát a májátültetés előtti és utáni morbiditás és mortalitás független tényezőjének ismerik el. A szarkopénia előfordulási gyakorisága májátültetett betegeknél 40% és 76% között változik. A májcirrhosisban előforduló szarkopénia a proteolízis fokozódása vagy a fehérjeszintézis csökkenése, vagy a két mechanizmus kombinációja eredményeként jelentkezik. Az ezeket a mechanizmusokat szabályozó molekuláris útvonalak változásai nem teljesen ismertek. A közelmúltban végzett vizsgálatok a transzformáló ß növekedési faktor szupercsalád tagja, a miosztatin fokozott expressziójáról számoltak be májcirrhosisban szenvedő állatmodellek vázizomzatában és cirrhosisos betegek plazmájában. A szerzők azt sugallták, hogy a miosztatin fokozott expressziója fehérjeszintézis gátlást eredményezett. Ezenkívül a miosztatin képes aktiválni az AMPK protein kinázt, az mTOR jelátviteli inhibitorát (a rapamicin emlős célpontja), amely a fehérjeszintézis kulcsfontosságú szabályozója.

   A májtranszplantációt követően a májműködés helyreállása, a kalóriabevitel fokozatos növekedése és a napi fizikai aktivitás növekedése mellett a beteg tápláltsági állapotának javulása és a testösszetétel normalizálódása várható. A májátültetés utáni tápláltsági állapot módosulásáról rendelkezésre álló adatok azonban nem igazolják a várt eredményeket: a perioperatív időszakban a tápláltsági állapot romlásáról számoltak be, a sebészeti stressz, ágynyugalom és posztoperatív szövődmények következtében a sovány tömeg további csökkenésével. Az izomtömeg helyreállításának hiányát még egy év transzplantáció után is dokumentálták.

   A májátültetés utáni szarkopéniáért felelős molekuláris mechanizmusok nem teljesen tisztázottak. A transzplantáció utáni betegeken végzett izombiopsziák kis mintáján végzett egyetlen vizsgálat a miosztatin expressziójának tartós növekedését írta le ezeknél a betegeknél. A poszttranszplantáció során alkalmazott immunszuppresszív terápia calcineurin-inhibitorok, az izomrostok differenciálódásában és hipertrófiájában szerepet játszó fehérje, mTOR-gátlók és kortikoszteroidok alkalmazását foglalja magában. Ezeknek a gyógyszereknek a használata egy másik tényező, amely hozzájárul a szarkopéniához a transzplantáció után.

   o HMB: A HMB a leucin metabolitja, amely növelheti a teljesítményt és az izomtrofizmust. A cachexia kísérleti modelljein végzett vizsgálatok a HMB használata után fokozott foszforilációt és a másodlagos mTOR aktiválódását eredményezték. A myoblasztos sejttenyészeteken végzett kísérleti vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a HMB-kezelés másodlagos IGF-1-expressziója fokozott. Az ilyen bizonyítékok megerősítik a HMB anabolikus tulajdonságait. A HMB-ről azt is kimutatták, hogy gátolja a proteolízist az ubiquitin-proteaszóma útvonal gátlásával a neoplasztikus cachexia modelljeiben, és hatékonyan csökkenti a szteroidterápia következtében fellépő izomsorvadást. Az mTOR-t célzó anti-proteolitikus és anabolikus tulajdonságok összekapcsolása a HMB-t potenciálisan hatékony kiegészítővé teszi a májátültetés utáni szarkopénia kezelésében. Jelenleg nincsenek adatok a HMB alkalmazásáról ebben a betegcsoportban.

2. A tanulmány céljai:

   A vizsgálat elsődleges célja: A HMB-kiegészítés terápiás hatékonyságának értékelése három hónapig májátültetésen átesett betegeknél a vázizomtömeg helyreállításakor röviddel a transzplantáció után (a transzplantációt követő harmadik-negyedik hónapban).

   A tanulmány másodlagos céljai:

   • Értékelje a HMB-kiegészítés terápiás hatékonyságát három hónapig májátültetésen átesett betegeknél, amikor a vázizom funkciója röviddel a transzplantáció után helyreáll (a transzplantáció utáni harmadik-negyedik hónap).
   • Értékelje a HMB-pótlás hosszú távú hatásait a vázizomzat helyreállítása szempontjából (6 és 12 hónappal a transzplantáció után).
   • Értékelje a HMB-pótlás lehetséges hatását a transzplantáció utáni morbiditásra (hospitalizáció, fertőző szövődmények, anyagcsere-szövődmények kialakulása).
   • Értékelje a HMB-bevitel toleranciáját májtranszplantált betegeknél

   Ezt a kontrollált vizsgálatot nem szponzorálja gyógyszergyártó cég.

3. Betegek:

   A vizsgálat protokollját a helyi etikai bizottságnak jóvá kell hagynia. A betegeket azután vonják be a vizsgálatba, hogy tájékoztatták őket a kezelés céljáról és protokolljáról, és írásos beleegyező nyilatkozatot kell aláírniuk.

4. Statisztikai elemzés, mintanagyság és randomizálás:

   Kategorikus változók esetén a személy-khi-négyzet teszt vagy a Fischer-teszt kerül felhasználásra. Folyamatos változók esetén a Mann-Whitney tesztet kell használni. Az ANOVA varianciaanalízist alkalmazzuk, majd a „t-próbát”, amikor a szignifikáns különbségek kiemelésre kerülnek. A p

   A mintanagyság kiszámításához a DEXA-val értékelt és Fat Free Mass Index-FFMI-ben kifejezett izomtömeg-növekedést (magasság indexe) tekintették elsődleges végpontnak 12 héttel a kiegészítés kezdete után. Irodalmi adatok alapján a vizsgálók a kontrollcsoportban változatlan zsírmentes tömeget várnak ± 1 kg/m2 DS-el a kiegészítés után 3-4 hónappal. A HMB-vel kezelt csoportban a vizsgálók azt várják, hogy az FFMI 1,2 kg/m2-rel növekedjen ugyanazzal a DS-sel. Csoportonként összesen 12 beteg statisztikai teljesítményének legalább 80%-nak kell lennie, 5-ös alfa hibával. A blokkonkénti 4 személyből álló blokk randomizációt 1:1 arányban hajtották végre egy véletlen számok felhasználásával, amelyeket egy független statisztikus (SPSS 16.0 verzió). A randomizációs kód ismerete az orvosra korlátozódott.

5. A vizsgálat protokollja:

Alap kiértékelés:

A regisztráció tartalmazza a fő klinikai és biokémiai adatokat a transzplantáció előtt (beleértve a táplálkozási értékelést is, ha van ilyen) és a transzplantáció után.

Táplálkozási tanácsadásban részesül minden beteg, hogy a két csoportban hasonló kalória- és napi fehérjebevitelt biztosítsanak a jelenlegi irányelvek szerint (kalóriabevitel 20-25 kcal/ttkg/hal ± 10%, fehérjebevitel 1,2g/kg/ nap).

A beiratkozáskor és az azt követő ellenőrzések során a következő adatok kerülnek rögzítésre:

1. kalóriabevitel a látogatást megelőző héten három napos nem egymást követő étkezési naplóval;
2. antropometriai paraméterek (magasság, súly, testtömeg-index, brachiális kerület, tricepsz)
3. testösszetétel kettős energia-röntgen-abszorptiometriával (DEXA) dedikált szoftverrel a becsült zsírmentes tömegindex (FFMI) segítségével (zsírmentes tömeg kg-ban/magasság cm-ben)
4. izomműködést 6 perces sétateszttel értékeltek - 6MWT, Timed Up and Go teszt - TUGT), és l'Hand grip Test (HG).
5. biokémiai és anyagcsere paraméterek
6. gyógyszeres terápia

A vizsgálat során a klinikai szövődményeket (kórházi felvételek, fertőzéses események, társbetegségek kialakulása) rögzítik.

A vizsgálat során kimutatható a kiegészítő tolerálhatósága (analóg-vizuális skála), a felszívódáshoz való ragaszkodás, valamint az esetleges intolerancia vagy másodlagos káros hatások.

Véletlenszerű besorolás: A betegeket véletlenszerűen besorolják az 1. csoportba – placebo (vagy kontrollcsoport) és 2. csoportba – kiegészítés (vagy kezelési csoport)

Véletlenszerű besorolás: A betegeket véletlenszerűen besorolják az 1. csoportba – placebo (vagy kontrollcsoport) és 2. csoportba – kiegészítés (vagy kezelési csoport)

A placebo napi kétszer 200 ml gyümölcslé lesz. Kiegészítés 1,5 g HMB 200 ml gyümölcslében feloldva és naponta kétszer bevéve. Kiegészítés/placebó 12 hétig biztosított.

A tanulmány végpontjai:

• Az FFMI felépülése (3°-4° májátültetés után)
• Az izomfunkció helyreállítása (6-MWT, TUGT-teszt és HG-teszt javulása) (3-4°, 6° és 12. hónappal a májátültetés után)
• Májtranszplantáció utáni morbiditás csökkentése (Kórházi felvétel, fertőzések, anyagcsere-betegség kialakulása) 3-4°, 6° és 12. hónappal a májátültetés után
• HMB kiegészítés tolerálható (májtranszplantáció után 3°-4°) A HMB mellékhatásait rögzítik.