Beta-hydroksy-beta-metylbutyrat (HMB) tilskudd etter levertransplantasjon (HMB)

Protokoll

1. Introduksjon:

   Sarkopeni, en tilstand med utarming av skjelettmuskelmasse og reduksjon av muskelstyrke, er det viktigste aspektet ved underernæring sekundært til levercirrhose. Sarkopeni er anerkjent for å være en uavhengig faktor for sykelighet og dødelighet før og etter levertransplantasjon. Prevalensen av sarkopeni hos levertransplanterte pasienter er rapportert å variere mellom 40 % og 76 %. Sarkopeni ved levercirrhose oppstår som et resultat av en økning i proteolyse eller en reduksjon i proteinsyntese, eller en kombinasjon av de to mekanismene. Endringene i de molekylære banene som regulerer disse mekanismene er ikke helt kjent. Nyere studier rapporterte økt ekspresjon av myostatin, et medlem av den transformerende vekstfaktor ß-superfamilien, i skjelettmuskulaturen i dyremodeller med levercirrhose og i plasma fra cirrhotiske pasienter. Forfatterne antydet at det økte uttrykket av myostatin resulterte i proteinsyntesehemming. I tillegg er myostatin i stand til å aktivere AMPK-proteinkinase, en signalhemmer av mTOR (pattedyrmål for rapamycin), nøkkelregulator for proteinsyntese.

   Etter levertransplantasjon, sekundært til gjenoppretting av leverfunksjonen, den progressive økningen i kaloriinntaket og økningen i daglig fysisk aktivitet, forventes en forbedring i ernæringsstatusen til pasienten og normalisering av kroppssammensetningen. Tilgjengelige data om endring av ernæringsstatus etter levertransplantasjon bekrefter imidlertid ikke de forventede resultatene: Forverring av ernæringsstatus ble rapportert i den perioperative perioden med ytterligere uttømming av mager masse som følge av kirurgisk stress, sengeleie og postoperative komplikasjoner. Manglende utvinning av muskelmasse ble dokumentert selv etter ett års transplantasjon.

   Molekylære mekanismer som er ansvarlige for sarkopeni etter levertransplantasjon er ikke fullstendig avklart. Den eneste studien på et lite utvalg av muskelbiopsier hos pasienter etter transplantasjon beskrev en vedvarende økning i myostatinekspresjon hos disse pasientene. Den immunsuppressive behandlingen som brukes i post-transplantasjonen innebærer bruk av kalsineurinhemmere, et protein involvert i differensiering og hypertrofi av muskelfibre, mTOR-hemmere og kortikosteroider. Bruken av disse stoffene er en annen faktor som bidrar til sarkopeni etter transplantasjon.

   o HMB: HMB er en metabolitt av leucin med potensial til å øke ytelsen og muskeltrofisme. Studier i eksperimentelle modeller av kakeksi har resultert i økt fosforylering og aktivering av sekundær mTOR etter bruk av HMB. Eksperimentelle studier utført på myoblastiske cellekulturer viste også en økt ekspresjon av IGF-1 sekundært til HMB-behandling. Slike bevis bekrefter de anabole egenskapene til HMB. HMB har også vist seg å undertrykke proteolyse ved inhibering av ubiquitin-proteasom-veien i modeller av neoplastisk kakeksi og å være effektiv for å redusere muskelatrofi sekundært til steroidterapi. Foreningen av anti-proteolytiske og anabole egenskaper rettet mot mTOR gjør HMB til et potensielt effektivt supplement for behandling av sarkopeni etter levertransplantasjon. Det er foreløpig ingen data om bruk av HMB i denne kategorien pasienter.

2. Mål med studien:

   Hovedmål med studien: Evaluere den terapeutiske effekten av HMB-tilskudd i tre måneder hos pasienter som gjennomgår levertransplantasjon ved gjenvinning av skjelettmuskelmasse kort tid etter transplantasjon (tredje til fjerde måned etter transplantasjon).

   Sekundære mål med studien:

   • Evaluer den terapeutiske effekten av HMB-tilskudd i tre måneder hos pasienter som gjennomgår levertransplantasjon ved gjenoppretting av skjelettmuskulær funksjon kort tid etter transplantasjon (tredje til fjerde måned etter transplantasjon).
   • Evaluer langtidseffektene av HMB-tilskudd når det gjelder utvinning av skjelettmuskelmasse (6 og 12 måneder etter transplantasjon).
   • Vurder mulig effekt av HMB-tilskudd på sykelighet etter transplantasjon (sykehusinnleggelse, infeksjonskomplikasjoner, utbrudd av metabolske komplikasjoner).
   • Evaluer toleranse for HMB-inntak hos levertransplanterte pasienter

   Denne kontrollerte studien er ikke sponset av et legemiddelfirma.

3. Pasienter:

   Protokollen for studien må godkjennes av den lokale etiske komiteen. Pasienter blir registrert i studien etter å ha blitt informert om formålet og protokollen for behandlingen og må signere et skriftlig informert samtykke.

4. Statistisk analyse, utvalgsstørrelse og randomisering:

   For kategoriske variabler vil Person-Chi-kvadrat-testen eller Fischer-testen bli brukt. For kontinuerlige variabler vil Mann-Whitney Test bli brukt. ANOVA-variansanalysen vil bli brukt etterfulgt av "t-testen" når signifikante forskjeller vil bli fremhevet. Verdier av s

   For beregningen av prøvestørrelsen ble økningen i muskelmasse, evaluert av DEXA og uttrykt som Fat Free Mass Index-FFMI (kjerneindeksert for høyde), 12 uker etter begynnelsen av tilskuddet ansett som det primære endepunktet. På grunnlag av litteraturdata forventer forskerne uendret mager masse i kontrollgruppen med en DS på ± 1 kg/m2 3-4 måneder etter tilskudd. I den HMB-behandlede gruppen forventer etterforskerne å øke FFMI på 1,2 kg/m2 med samme DS. Totalt 12 pasienter per gruppe må ha en statistisk styrke på minst 80 % med en alfafeil på 5 %. Blokkrandomisering, bestående av 4 individer per blokk, ble utført i et 1:1-forhold ved bruk av tilfeldige tall generert av en uavhengig statistiker (SPSS versjon 16.0). Kunnskapen om randomiseringskoden var begrenset til legen.

5. Protokoll for studien:

Basal evaluering:

Registreringen vil inkludere de viktigste kliniske og biokjemiske dataene før transplantasjon (inkludert ernæringsmessig evaluering hvis tilstede) og etter transplantasjon.

Ernæringsrådgivning vil bli gitt til alle pasienter for å sikre likt kaloriinntak og daglig proteininntak i de to gruppene, i henhold til gjeldende retningslinjer (kaloriinntak på 20-25 kcal / kg / dør ± 10 %, proteininntak på 1,2 g / kg / dag).

På tidspunktet for registreringen og under de påfølgende kontrollene vil følgende data bli registrert:

1. kaloriinntak i uken før besøket av en tre dagers ikke-påfølgende matdagbok;
2. antropometriske parametere (høyde, vekt, kroppsmasseindeks, brachialis omkrets, triceps)
3. kroppssammensetning ved hjelp av dual-energy-xray-absorptiometri (DEXA) ved bruk av dedikert programvare til estimert fettfri masseindeks (FFMI) (Fettfri masse i kg/høyde i cm)
4. muskulær funksjon evaluert ved 6 minutters gange test-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
5. biokjemiske og metabolske parametere
6. farmakologisk terapi

I løpet av studien vil kliniske komplikasjoner (sykehusinnleggelser, infeksjonshendelser, begynnende komorbiditet) bli registrert.

I løpet av studien vil toleransen til tilskuddet (analog-visuell skala), overholdelse av absorpsjon og eventuell intoleranse eller sekundære bivirkninger bli oppdaget.

Randomisering: Pasienten er randomisert til gruppe 1 - placebo (eller kontrollgruppe) og gruppe 2 - tilskudd (eller behandlingsgruppe)

Randomisering: Pasienten er randomisert til gruppe 1 - placebo (eller kontrollgruppe) og gruppe 2 - tilskudd (eller behandlingsgruppe)

Placebo vil være 200 ml fruktjuice gitt to ganger daglig. Tilskudd vil være HMB 1,5 g oppløst i 200 ml fruktjuice og tatt to ganger daglig. Tilskudd/placebo gis i 12 uker.

Sluttpunkter for studien:

• Gjenoppretting av FFMI (3°-4° etter levertransplantasjon)
• Gjenoppretting av muskelfunksjon (forbedring av 6-MWT, TUGT-test og HG-test) (3-4°, 6° og 12. måned etter levertransplantasjon)
• Reduksjon av sykelighet etter levertransplantasjon (sykehusinnleggelse, infeksjoner, utbrudd av metabolsk sykdom) 3-4°, 6° og 12. måned etter levertransplantasjon )
• Tolerabelt av HMB-tilskudd (3°-4° etter levertransplantasjon) Kollaterale effekter av HMB er registrert.