Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyraat (HMB) suppletie na levertransplantatie (HMB)

Protocol

1. Invoering:

   Sarcopenie, een aandoening van uitputting van de skeletspiermassa en vermindering van spierkracht, is het belangrijkste aspect van ondervoeding secundair aan levercirrose. Sarcopenie wordt erkend als een onafhankelijke factor van morbiditeit en mortaliteit voor en na levertransplantatie. De prevalentie van sarcopenie bij levertransplantatiepatiënten varieert naar verluidt tussen 40% en 76%. Sarcopenie bij levercirrose treedt op als gevolg van een toename van de proteolyse of een vermindering van de eiwitsynthese, of een combinatie van beide mechanismen. De veranderingen in de moleculaire routes die deze mechanismen reguleren, zijn niet helemaal bekend. Recente studies rapporteerden een verhoogde expressie van myostatine, een lid van de transformerende groeifactor ß-superfamilie, in skeletspieren van diermodellen met levercirrose en in plasma van patiënten met cirrose. De auteurs suggereerden dat de verhoogde expressie van myostatine resulteerde in remming van de eiwitsynthese. Bovendien kan myostatine AMPK-eiwitkinase activeren, een signaalremmer van mTOR (zoogdierdoelwit van rapamycine), de belangrijkste regulator van eiwitsynthese.

   Na een levertransplantatie wordt, secundair aan het herstel van de leverfunctie, de progressieve toename van de calorie-inname en de toename van de dagelijkse fysieke activiteit, een verbetering van de voedingsstatus van de patiënt en een normalisering van de lichaamssamenstelling verwacht. De beschikbare gegevens over de wijziging van de voedingsstatus na levertransplantatie bevestigen echter niet de verwachte resultaten: verslechtering van de voedingsstatus werd gemeld in de perioperatieve periode met verdere afname van vetvrije massa als gevolg van chirurgische stress, bedrust en postoperatieve complicaties. Een gebrek aan herstel van spiermassa werd gedocumenteerd, zelfs na een jaar transplantatie.

   Moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor sarcopenie na levertransplantatie zijn niet volledig opgehelderd. De enige studie op een kleine steekproef van spierbiopten bij post-transplantatiepatiënten beschreef een aanhoudende toename van de myostatine-expressie bij deze patiënten. De immunosuppressieve therapie die na de transplantatie wordt gebruikt, omvat het gebruik van calcineurineremmers, een eiwit dat betrokken is bij differentiatie en hypertrofie van spiervezels, mTOR-remmers en corticosteroïden. Het gebruik van deze medicijnen is een andere factor die bijdraagt ​​aan sarcopenie na transplantatie.

   o HMB: HMB is een metaboliet van leucine met het potentieel om de prestaties en spiertrofie te verbeteren. Studies in experimentele modellen van cachexie hebben geresulteerd in verhoogde fosforylering en activering van secundaire mTOR na gebruik van HMB. Experimentele studies uitgevoerd op myoblastische celculturen onthulden ook een verhoogde expressie van IGF-1 secundair aan HMB-behandeling. Dergelijk bewijs bevestigt de anabole eigenschappen van de HMB. Van HMB is ook aangetoond dat het de proteolyse onderdrukt door remming van de ubiquitine-proteasoomroute in modellen van neoplastische cachexie en dat het effectief is bij het verminderen van spieratrofie secundair aan therapie met steroïden. De combinatie van anti-proteolytische en anabole eigenschappen gericht op mTOR maakt HMB tot een potentieel effectief supplement voor de behandeling van sarcopenie na levertransplantatie. Er zijn momenteel geen gegevens over het gebruik van HMB bij deze categorie patiënten.

2. Doelen van de studie:

   Primair doel van de studie: Evalueer de therapeutische werkzaamheid van HMB-suppletie gedurende drie maanden bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan bij herstel van de skeletspiermassa kort na transplantatie (derde tot vierde maand na transplantatie).

   Secundaire doelstellingen van de studie:

   • Evalueer de therapeutische werkzaamheid van HMB-suppletie gedurende drie maanden bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan bij herstel van de skeletspierfunctie kort na transplantatie (derde tot vierde maand na transplantatie).
   • Evalueer de langetermijneffecten van HMB-suppletie in termen van herstel van skeletspiermassa (6 en 12 maanden na transplantatie).
   • Evalueer het mogelijke effect van HMB-suppletie op morbiditeit na transplantatie (ziekenhuisopname, infectieuze complicaties, begin van metabole complicaties).
   • Evalueer de tolerantie voor HMB-inname bij levertransplantatiepatiënten

   Deze gecontroleerde studie wordt niet gesponsord door een farmaceutisch bedrijf.

3. Patiënten:

   Het protocol van de studie moet worden goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Patiënten worden in de studie opgenomen nadat ze op de hoogte zijn gebracht van het doel en het protocol van de behandeling en ze moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.

4. Statistische analyse, steekproefomvang en randomisatie:

   Voor categorische variabelen wordt de Person-Chi-kwadraattoets of de Fischertoets gebruikt. Voor continue variabelen wordt de Mann-Whitney-test gebruikt. De ANOVA-variantieanalyse wordt toegepast, gevolgd door de "t-test" wanneer significante verschillen worden benadrukt. Waarden van p

   Voor de berekening van de steekproefomvang werd de toename in spiermassa, geëvalueerd door DEXA en uitgedrukt als Fat Free Mass Index-FFMI (core geïndexeerd voor lengte), 12 weken na het begin van de suppletie beschouwd als het primaire eindpunt. Op basis van literatuurgegevens verwachten de onderzoekers 3-4 maanden na suppletie een onveranderde vetvrije massa in de controlegroep met een DS van ± 1 kg/m2. In de met HMB behandelde groep verwachten de onderzoekers bij dezelfde DS de FFMI met 1,2 kg/m2 te verhogen. Een totaal van 12 patiënten per groep moet een statistische power hebben van ten minste 80% met een alfafout van 5%. Blokrandomisatie, bestaande uit 4 individuen per blok, werd uitgevoerd in een verhouding van 1:1 met behulp van willekeurige getallen gegenereerd door een onafhankelijk statisticus (SPSS versie 16.0). Kennis van de randomisatiecode was beperkt tot de arts.

5. Protocol van de studie:

Basale evaluatie:

De registratie omvat de belangrijkste klinische en biochemische gegevens voorafgaand aan transplantatie (inclusief nutritionele evaluatie indien aanwezig) en na transplantatie.

Voedingsadvies zal aan alle patiënten worden gegeven om te zorgen voor een vergelijkbare calorie- en dagelijkse eiwitinname in de twee groepen, volgens de huidige richtlijnen (calorische inname van 20-25 kcal / kg / sterven ± 10%, eiwitinname van 1,2 g / kg / dag).

Bij de inschrijving en tijdens de daaropvolgende controles worden de volgende gegevens geregistreerd:

1. calorie-inname in de week voorafgaand aan het bezoek door een driedaags niet-opeenvolgend voedingsdagboek;
2. antropometrische parameters (lengte, gewicht, body mass index, brachiale omtrek, triceps)
3. lichaamssamenstelling door dual-energy-röntgen-absorptiometrie (DEXA) met behulp van speciale software voor geschatte vetvrije massa-index (FFMI) (vetvrije massa in kg/lengte in cm)
4. spierfunctie geëvalueerd door 6 minuten looptest-6MWT, Timed Up and Go-test-TUGT), e l'Handgreeptest (HG).
5. biochemische en metabole parameters
6. farmacologische therapie

Tijdens de studie zullen klinische complicaties (ziekenhuisopnames, infectieuze voorvallen, begin van comorbiditeit) worden geregistreerd.

Tijdens het onderzoek zullen de verdraagbaarheid van het supplement (analoog-visuele schaal), de therapietrouw en eventuele intolerantie of secundaire bijwerkingen worden opgespoord.

Randomisatie: Patiënt wordt gerandomiseerd naar Groep 1 - placebo (of controlegroep) en Groep 2 - suppletie (of behandelingsgroep)

Randomisatie: Patiënt wordt gerandomiseerd naar Groep 1 - placebo (of controlegroep) en Groep 2 - suppletie (of behandelingsgroep)

De placebo is tweemaal daags 200 ml vruchtensap. Suppletie is HMB 1,5 g opgelost in 200 ml vruchtensap en tweemaal daags ingenomen. Gedurende 12 weken wordt suppletie/placebo verstrekt.

Eindpunten van de studie:

• Herstel van FFMI (3°-4° na levertransplantatie)
• Herstel van de spierfunctie (verbetering van 6-MWT, TUGT-test en HG-test) (3-4°, 6° en 12e maand na levertransplantatie)
• Vermindering van morbiditeit na levertransplantatie (ziekenhuisopname, infecties, begin van metabole ziekte) 3-4°, 6° en 12e maand na levertransplantatie)
• Verdraaglijk van HMB-suppletie (3°-4° na levertransplantatie) Bijkomende effecten van HMB worden geregistreerd.