Supplémentation en bêta-hydroxy-bêta-méthylbutyrate (HMB) après une greffe de foie (HMB)

Protocole

1. Introduction:

   La sarcopénie, un état d'épuisement de la masse musculaire squelettique et de réduction de la force musculaire, est l'aspect le plus important de la malnutrition secondaire à la cirrhose du foie. La sarcopénie est reconnue comme un facteur indépendant de morbi-mortalité avant et après transplantation hépatique. La prévalence de la sarcopénie chez les patients transplantés hépatiques varie entre 40 % et 76 %. La sarcopénie dans la cirrhose hépatique survient à la suite d'une augmentation de la protéolyse ou d'une réduction de la synthèse des protéines, ou d'une combinaison des deux mécanismes. Les altérations des voies moléculaires qui régulent ces mécanismes ne sont pas entièrement connues. Des études récentes ont rapporté une expression accrue de la myostatine, un membre de la superfamille des facteurs de croissance transformants ß, dans les muscles squelettiques de modèles animaux atteints de cirrhose du foie et dans le plasma de patients cirrhotiques. Les auteurs ont suggéré que l'augmentation de l'expression de la myostatine entraînait une inhibition de la synthèse des protéines. De plus, la myostatine est capable d'activer la protéine kinase AMPK, un inhibiteur de signalisation de mTOR (mammalian target of rapamycin), régulateur clé de la synthèse des protéines.

   Après transplantation hépatique, secondaire à la récupération de la fonction hépatique, à l'augmentation progressive des apports caloriques et à l'augmentation de l'activité physique quotidienne, une amélioration de l'état nutritionnel du patient et une normalisation de la composition corporelle sont attendues. Cependant, les données disponibles sur la modification de l'état nutritionnel après transplantation hépatique ne confirment pas les résultats attendus : une aggravation de l'état nutritionnel a été rapportée en période périopératoire avec une déplétion supplémentaire de la masse maigre suite au stress chirurgical, à l'alitement et aux complications postopératoires. Un manque de récupération de la masse musculaire a été documenté même après un an de transplantation.

   Les mécanismes moléculaires responsables de la sarcopénie après transplantation hépatique ne sont pas entièrement élucidés. La seule étude portant sur un petit échantillon de biopsies musculaires chez des patients post-greffe a décrit une augmentation persistante de l'expression de la myostatine chez ces patients. La thérapie immunosuppressive utilisée en post-greffe implique l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine, une protéine impliquée dans la différenciation et l'hypertrophie des fibres musculaires, d'inhibiteurs de mTOR et de corticoïdes. L'utilisation de ces médicaments est un autre facteur contribuant à la sarcopénie après la transplantation.

   o HMB : HMB est un métabolite de la leucine avec le potentiel d'augmenter les performances et le trophisme musculaire. Des études sur des modèles expérimentaux de cachexie ont entraîné une augmentation de la phosphorylation et de l'activation de mTOR secondaire après l'utilisation de HMB. Des études expérimentales réalisées sur des cultures de cellules myoblastiques ont également révélé une expression accrue d'IGF-1 secondaire au traitement HMB. De telles preuves confirment les propriétés anabolisantes du HMB. Il a également été démontré que le HMB supprime la protéolyse par inhibition de la voie ubiquitine-protéasome dans des modèles de cachexie néoplasique et qu'il est efficace pour réduire l'atrophie musculaire secondaire à la corticothérapie. L'association de propriétés anti-protéolytiques et anabolisantes ciblant mTOR fait du HMB un complément potentiellement efficace pour le traitement de la sarcopénie après transplantation hépatique. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation du HMB dans cette catégorie de patients.

2. Objectifs de l'étude :

   Objectif principal de l'étude : Évaluer l'efficacité thérapeutique d'une supplémentation en HMB pendant trois mois chez des patients subissant une transplantation hépatique lors de la récupération de la masse musculaire squelettique peu après la transplantation (du troisième au quatrième mois après la transplantation).

   Objectifs secondaires de l'étude :

   • Évaluer l'efficacité thérapeutique de la supplémentation en HMB pendant trois mois chez les patients subissant une transplantation hépatique lors de la récupération de la fonction musculaire squelettique peu de temps après la transplantation (du troisième au quatrième mois après la transplantation).
   • Évaluer les effets à long terme de la supplémentation en HMB en termes de récupération de la masse musculaire squelettique (6 et 12 mois après la greffe).
   • Évaluer l'effet possible d'une supplémentation en HMB sur la morbidité post-greffe (hospitalisation, complications infectieuses, apparition de complications métaboliques).
   • Évaluer la tolérance à l'apport de HMB chez les patients transplantés hépatiques

   Cet essai contrôlé n'est pas parrainé par une société pharmaceutique.

3. Les patients:

   Le protocole de l'étude doit être approuvé par le comité d'éthique local. Les patients sont inscrits à l'étude après avoir été informés de l'objectif et du protocole de traitement et doivent signer un consentement éclairé écrit.

4. Analyse statistique, taille de l'échantillon et randomisation :

   Pour les variables catégorielles, le test de Person-Chi-square ou le test de Fischer sera utilisé. Pour les variables continues, le test de Mann-Whitney sera utilisé. L'analyse de variance ANOVA sera appliquée suivie du "test t" lorsque des différences significatives seront mises en évidence. Valeurs de p

   Pour le calcul de la taille de l'échantillon, l'augmentation de la masse musculaire, évaluée par DEXA et exprimée en Fat Free Mass Index-FFMI (core indexed for height), 12 semaines après le début de la supplémentation a été considérée comme le critère principal. Sur la base des données de la littérature, les investigateurs s'attendent à une masse maigre inchangée dans le groupe témoin avec un DS de ± 1 kg/m2 à 3-4 mois après la supplémentation. Dans le groupe traité au HMB, les enquêteurs s'attendent à augmenter le FFMI de 1,2 kg / m2 avec le même DS. Un total de 12 patients par groupe devra avoir une puissance statistique d'au moins 80 % avec une erreur alpha de 5 %. statisticien indépendant (SPSS version 16.0). La connaissance du code de randomisation était limitée au médecin.

5. Protocole de l'étude :

Évaluation basale :

L'enregistrement comprendra les principales données cliniques et biochimiques avant la transplantation (y compris l'évaluation nutritionnelle si présente) et après la transplantation.

Des conseils nutritionnels seront prodigués à tous les patients afin d'assurer des apports caloriques et protéiques journaliers similaires dans les deux groupes, selon les recommandations en vigueur (apport calorique de 20-25 kcal/kg/dé ± 10%, apport protéique de 1,2 g/kg/ journée).

Lors de l'inscription et lors des contrôles ultérieurs, les données suivantes seront enregistrées :

1. apport calorique dans la semaine précédant la visite par un journal alimentaire non consécutif de trois jours ;
2. paramètres anthropométriques (taille, poids, indice de masse corporelle, circonférence brachiale, triceps)
3. composition corporelle par absorptiométrie bi-énergétique à rayons X (DEXA) à l'aide d'un logiciel dédié à l'estimation de l'indice de masse grasse (FFMI) (masse libre en kg/taille en cm)
4. fonction musculaire évaluée par 6 minute walk test-6MWT, Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
5. paramètres biochimiques et métaboliques
6. thérapie pharmacologique

Au cours de l'étude, les complications cliniques (hospitalisations, événements infectieux, apparition de comorbidité) seront enregistrées.

Au cours de l'étude, la tolérance du supplément (échelle analogique-visuelle), l'adhésion à l'absorption et toute intolérance ou effet indésirable secondaire seront détectés.

Randomisation : les patients sont randomisés dans le groupe 1 - placebo (ou groupe témoin) et dans le groupe 2 - supplémentation (ou groupe de traitement)

Randomisation : les patients sont randomisés dans le groupe 1 - placebo (ou groupe témoin) et dans le groupe 2 - supplémentation (ou groupe de traitement)

Le placebo sera de 200 ml de jus de fruits administrés deux fois par jour. La supplémentation sera HMB 1,5 g dissous dans 200 ml de jus de fruit et pris deux fois par jour. Une supplémentation/placebo sera fournie pendant 12 semaines.

Points finaux de l'étude :

• Récupération de FFMI (3°-4° après transplantation hépatique)
• Récupération de la fonction musculaire (amélioration du 6-MWT, test TUGT et test HG) (3-4°, 6° et 12ème mois après transplantation hépatique)
• Réduction de la morbidité après transplantation hépatique (hospitalisation, infections, apparition de maladies métaboliques) 3-4°, 6° et 12ème mois après transplantation hépatique)
• Tolérance de la supplémentation en HMB (3°-4° après transplantation hépatique) Des effets collatéraux du HMB sont enregistrés.