Studie s eskalací dávky inhalačních tobolek CCI15106 u zdravých subjektů a pacientů se středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN)

Kritéria pro zařazení:

Pro zdravé subjekty

• Mezi 18 a 65 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určil vyšetřovatel.
• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg) pro muže a 45 kg pro ženy a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 - 31 kg/metr čtvereční (m^2) (včetně)
• Muž nebo žena: Muži s partnerkami v plodném věku musí splňovat požadavky na antikoncepci, jak je specifikováno v protokolu. Žena se může zúčastnit, pokud má nereprodukční potenciál.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Pro pacienty s CHOPN

• Mezi 40 a 75 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Diagnostikována středně závažná CHOPN (GOLD II. třída) kvalifikovaným lékařem, jak je definováno v pokynech GOLD (http://www.goldcopd.org/).
• Subjekt má při screeningu spirometrii, která ukazuje: a) objem nuceného výdechu po bronchodilataci za 1 sekundu (FEV1) > = 50 % a < 80 % předpokládané normální hodnoty; b) FEV1 po bronchodilataci/usilovaná vitální kapacita (FVC)<0,7.
• Subjekt je kuřák nebo bývalý kuřák.
• Tělesná hmotnost >= 45 kg a BMI v rozmezí 17 - 32 kg/m^2 (včetně).
• Muž nebo žena: Muži s partnerkami v plodném věku musí splňovat požadavky na antikoncepci, jak je specifikováno v protokolu. Žena se může zúčastnit, pokud má nereprodukční potenciál.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pro zdravé subjekty

• Mužští partneři žen, které jsou těhotné nebo kojící
• Alanintransamináza (ALT) a/nebo bilirubin >1,5x horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc ) > 450 milisekund (ms).
• Srdeční frekvence: <40 a >100 tepů za minutu (bpm) pro muže a <50 a >100 tepů za minutu pro ženy, PR interval: <120 a >220 ms, trvání QRS: <70 a >120 ms, QTcF interval: > 450 ms
• Jakékoli klinicky významné stavy centrálního nervového systému (např. záchvaty), srdeční, plicní, metabolické, ledvinové, jaterní nebo gastrointestinální stavy nebo anamnéza takových stavů.
• Nelze se zdržet léků na předpis nebo bez předpisu
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu do 3 měsíců od studie
• Dechová zkouška svědčící o kouření v den -1
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků
• U kohort, které podstoupí BAL, kontraindikace bronchoalveolární laváže
• Dokumentovaná alergie/nesnášenlivost laktózy pro kohorty s placebem na laktózu, pokud byly použity ve studii.
• Hemoglobin (Hgb) pod spodní úrovní normálního rozmezí s povoleným jedním opakovaným testováním nebo známé hemoglobinopatie.
• Známé závažné hypersenzitivní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a erythema multiforme.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 3 měsíců.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 3 měsíce, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.

Pro pacienty s CHOPN

• Mužští partneři žen, které jsou těhotné nebo kojící.
• ALT a/nebo bilirubin >1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QTc > 450 ms nebo QTc > 480 ms u subjektů s Bundle Branch Block.
• Srdeční frekvence: <40 a >100 tepů za minutu pro muže a <50 a >100 tepů za minutu pro ženy, interval PR: <120 a >220 ms, trvání QRS: <70 a >120 ms, interval QTcF: >450 ms
• Subjekt má špatně kontrolovanou CHOPN, jak je definováno v protokolu
• Infekce horních nebo dolních cest dýchacích v anamnéze vyžadující antibiotika během 4 týdnů před screeningem.
• Subjekt má diagnózu aktivní tuberkulózy, rakoviny plic, klinicky zjevné bronchiektázie, plicní fibrózy, astmatu nebo jakéhokoli jiného respiračního stavu, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit interpretaci výsledků.
• Subjekty, které mají minulé nebo současné zdravotní stavy nebo nemoci, které nejsou dobře kontrolovány.
• Subjektům není dovoleno užívat orální kortikosteroidy 4 týdny před screeningem a po dobu trvání studie.
• Pacienti užívající léky na jakékoli chronické onemocnění musí být na stabilních dávkách po dobu 4 týdnů před screeningem a až do ukončení léčebného období. To zahrnuje udržovací terapie CHOPN (např. inhalační kortikosteroidy, dlouhodobě působící beta-agonisté, dlouhodobě působící muskarinové agonisty).
• Didanosin a azathioprin nejsou povoleny.
• Použití krátkodobě působících inhalačních bronchodilatátorů je povoleno, ale pacienti musí mít možnost přerušit léčbu dvakrát během studie.
• Použití dlouhodobě působících bronchodilatátorů je povoleno, ale pacienti musí mít možnost upravit rozvrh svých léků dvakrát během studie.
• Nelze přestat kouřit po dobu 2 hodin (h) před podáním dávky a dokud nejsou všechna vyšetření dokončena po dobu 4 hodin po podání dávky a také po dobu 1 hodiny před stanovením vitálních funkcí a EKG.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu do 3 měsíců od studie
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků.
• Zdokumentovaná alergie/nesnášenlivost laktózy
• Porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).
• Známé závažné hypersenzitivní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a erythema multiforme.
• Hgb pod spodní úrovní normálního rozmezí s povoleným opakovaným testováním nebo známými hemoglobinopatiemi.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 3 měsíců.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 3 měsíce, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.