Mapování cest onemocnění pro biliární atrézii (BA)

BA, charakterizovaná selháním odtoku žluči z jater v důsledku atretických extrahepatálních žlučovodů, je korigována chirurgickou rekonstrukcí u méně než poloviny všech postižených dětí. Zbytek progreduje do cirhózy a vyžaduje transplantaci jater. Vzhledem k tomu, že ztráta žlučovodů může být doprovázena dalšími vrozenými vadami, jako jsou laterální defekty střeva a kardiovaskulárního systému, bylo toto onemocnění kategorizováno do častější „izolované“ varianty, pravděpodobně v důsledku perinatální virové cholangitidy, a „syndromické“ varianty, kvůli genetickým faktorům. Mechanické rozdíly vyplývající z této kategorizace nebyly přesvědčivě prokázány. Naproti tomu tři geny náchylnosti identifikované v převážně „izolovaných“ případech BA a přítomnost abnormálních řasinek, o nichž je známo, že predisponují k defektům laterality, jak u izolovaných, tak u syndromických forem BA, naznačují, že kromě vlivů prostředí je důležitá i genetická vnímavost. v obou formách BA. Tento názor je posílen naší předběžnou prací, která ukazuje, že knockdown nového genu náchylnosti BA způsobuje na zvířecích modelech jak dysgenezi žluči, tak defekty laterality. Toto zjištění také naznačuje, že běžné vrozené vady postihující játra a další orgány mohou pocházet z defektů stejných genů. Projekt bude kombinovat identifikaci kandidátního genu a replikaci se vzorky lidské DNA od 1100 BA subjektů a jejich biologických rodičů nebo sourozenců, pokud jsou k dispozici, s validací pomocí odpovídajících lidských BA jaterních tkání a knockdown modelů zebrafish.

Výstupem projektu budou dráhy zahrnující více genů náchylnosti zapojených do morfogeneze jater a dalších orgánů, které vysvětlují komplexní fenotyp BA. Projekt využije experimentální a bioinformatické schopnosti univerzit v Pittsburghu a Kalifornii (v San Diegu) k analýze dat a studiu lidských vzorků ze zúčastněných center. Čtyři z největších světových center pro dětskou transplantaci jater, dětské nemocnice v Pittsburghu (CHP), King's College Hospital (KCH), Londýn, Spojené království, Birmingham Children's Hospital, Spojené království (BCH) a nemocnice Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , Brazílie zapíše subjekty biliární atrézie a jejich biologické rodiče a/nebo sourozence, pokud jsou k dispozici.

Informace získané v rámci tohoto projektu budou základem pro navrhování nových strategií řízení s cílem snížit společenský dopad této vzácné dětské nemoci.