Mapeamento das vias da doença para atresia biliar (BA)

Caracterizada pela falha na drenagem da bile do fígado devido a ductos biliares extra-hepáticos atrésicos, a AB é corrigida em menos da metade de todas as crianças afetadas com reconstrução cirúrgica. O restante progride para cirrose e requer transplante de fígado. Como a perda do ducto biliar pode ser acompanhada por outros defeitos congênitos, como defeitos de lateralidade do intestino e dos sistemas cardiovasculares, a doença foi categorizada na variedade "isolada" mais comum, presumivelmente devido a uma colangite viral perinatal, e na variedade "sindrômica", devido a fatores genéticos. As diferenças mecanísticas implícitas nesta categorização não foram demonstradas de forma conclusiva. Em contraste, três genes de suscetibilidade identificados em casos de AB predominantemente “isolados” e a presença de cílios anormais que são conhecidos por predispor a defeitos de lateralidade, tanto nas formas isoladas quanto sindrômicas de AB sugerem que, além das influências ambientais, a suscetibilidade genética é importante em ambas as formas de BA. Essa visão é reforçada por nosso trabalho preliminar, que mostra que o knockdown de um novo gene de suscetibilidade à BA causa disgenesia biliar e defeitos de lateralidade em modelos animais. Esta descoberta também sugere que defeitos congênitos comuns que afetam o fígado e outros órgãos podem se originar de defeitos nos mesmos genes. O projeto combinará a identificação e replicação do gene candidato com amostras de DNA humano de 1100 indivíduos BA e seus pais ou irmãos biológicos, se disponível, com validação usando tecido de fígado BA humano correspondente e modelos knockdown de peixe-zebra.

O resultado do projeto consistirá em vias que compreendem múltiplos genes de suscetibilidade envolvidos na morfogênese do fígado e de outros órgãos, que explicam o complexo fenótipo da AB. O projeto usará os recursos experimentais e de bioinformática das Universidades de Pittsburgh e da Califórnia (em San Diego) para analisar dados e estudar amostras humanas dos centros participantes. Quatro dos maiores centros pediátricos de transplante hepático do mundo, Children's Hospitals of Pittsburgh (CHP), King's College Hospital (KCH), Londres, Reino Unido, Birmingham Children's Hospital, Reino Unido (BCH) e Hospital Sirio Libanes (HSL), São Paulo , o Brasil inscreverá indivíduos com atresia biliar e seus pais biológicos e/ou irmãos, se disponível.

As informações desenvolvidas neste projeto serão a base para a concepção de novas estratégias de gestão para reduzir o impacto social desta rara doença infantil.