Kortlægning af sygdomsforløb for biliær atresi (BA)

Karakteriseret ved manglende dræning af galde fra leveren på grund af atretiske ekstrahepatiske galdegange, er BA korrigeret hos mindre end halvdelen af ​​alle berørte børn med kirurgisk rekonstruktion. Resten udvikler sig til skrumpelever og kræver levertransplantation. Fordi tab af galdegange kan ledsages af andre fødselsdefekter såsom lateralitetsdefekter i tarmen og kardiovaskulære systemer, er sygdommen blevet kategoriseret i den mere almindelige 'isolerede' variant, formentlig på grund af en perinatal viral kolangitis, og den 'syndromiske' variant, på grund af genetiske faktorer. Mekanistiske forskelle impliceret af denne kategorisering er ikke blevet påvist endeligt. I modsætning hertil antyder tre følsomhedsgener identificeret i overvejende 'isolerede' BA-tilfælde og tilstedeværelsen af ​​unormale cilia, som vides at disponere for lateralitetsdefekter, i både isolerede og syndromiske former for BA, at ud over miljøpåvirkninger er genetisk modtagelighed vigtig i begge former for BA. Dette synspunkt forstærkes af vores foreløbige arbejde, som viser, at knockdown af et nyt BA-følsomhedsgen forårsager både galdedysgenese og lateralitetsdefekter i dyremodeller. Dette fund tyder også på, at almindelige fødselsdefekter, der påvirker leveren og andre organer, kan stamme fra defekter i de samme gener. Projektet vil kombinere genidentifikation og replikation af kandidater med humane DNA-prøver fra 1100 BA-personer og deres biologiske forældre eller søskende, hvis de er tilgængelige, med validering ved hjælp af tilsvarende humant BA-levervæv og zebrafisk knockdown-modeller.

Projektets resultat vil bestå af pathways omfattende multiple modtagelighedsgener involveret i morfogenese af leveren og andre organer, som forklarer den komplekse fænotype af BA. Projektet vil bruge de eksperimentelle og bioinformatiske kapaciteter ved universiteterne i Pittsburgh og Californien (i San Diego) til at analysere data og studere menneskelige prøver fra de deltagende centre. Fire af verdens største pædiatriske levertransplantationscentre, børnehospitalet i Pittsburgh (CHP), King's College Hospital (KCH), London, Storbritannien, Birmingham Children's Hospital, UK (BCH) og Hospital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , vil Brasilien tilmelde biliær atresi-personer og deres biologiske forældre og/eller søskende, hvis de er tilgængelige.

Information udviklet i dette projekt vil være grundlaget for at designe nye ledelsesstrategier for at reducere den samfundsmæssige påvirkning af denne sjældne børnesygdom.