Mapowanie ścieżek choroby dla atrezji dróg żółciowych (BA)

Charakteryzuje się brakiem odpływu żółci z wątroby z powodu atrezy pozawątrobowych dróg żółciowych, BA jest korygowane u mniej niż połowy wszystkich dotkniętych chorobą dzieci po rekonstrukcji chirurgicznej. Pozostali postępują do marskości i wymagają przeszczepu wątroby. Ponieważ utracie dróg żółciowych mogą towarzyszyć inne wady wrodzone, takie jak wady boczne jelit i układu sercowo-naczyniowego, choroba została sklasyfikowana jako bardziej powszechna odmiana „izolowana”, prawdopodobnie spowodowana okołoporodowym wirusowym zapaleniem dróg żółciowych, oraz odmiana „objawowa”, ze względu na czynniki genetyczne. Mechanistyczne różnice wynikające z tej kategoryzacji nie zostały ostatecznie wykazane. W przeciwieństwie do tego, trzy geny podatności zidentyfikowane w przeważnie „izolowanych” przypadkach BA oraz obecność nieprawidłowych rzęsek, o których wiadomo, że predysponują do defektów lateralizacji, zarówno w izolowanych, jak i zespołowych postaciach BA sugerują, że oprócz wpływów środowiskowych ważna jest podatność genetyczna w obu formach BA. Pogląd ten jest wzmocniony przez naszą wstępną pracę, która pokazuje, że knockdown nowego genu podatności na BA powoduje zarówno dysgenezję dróg żółciowych, jak i defekty boczne w modelach zwierzęcych. To odkrycie sugeruje również, że powszechne wady wrodzone wpływające na wątrobę i inne narządy mogą pochodzić z defektów w tych samych genach. Projekt połączy identyfikację i replikację genów kandydujących z próbkami ludzkiego DNA pobranymi od 1100 osób z BA i ich biologicznych rodziców lub rodzeństwa, jeśli są dostępne, z walidacją przy użyciu odpowiednich modeli ludzkiej wątroby BA i danio pręgowanego.

Wynikiem projektu będą szlaki obejmujące wiele genów podatności zaangażowanych w morfogenezę wątroby i innych narządów, które wyjaśniają złożony fenotyp BA. Projekt wykorzysta możliwości eksperymentalne i bioinformatyczne uniwersytetów w Pittsburghu i Kalifornii (w San Diego) do analizy danych i badania próbek ludzkich z uczestniczących ośrodków. Cztery największe na świecie pediatryczne ośrodki transplantacji wątroby, Szpitale Dziecięce w Pittsburghu (CHP), King's College Hospital (KCH), Londyn, Wielka Brytania, Szpital Dziecięcy Birmingham, Wielka Brytania (BCH) oraz Szpital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , Brazylia zapisze pacjentów z atrezją dróg żółciowych oraz ich biologicznych rodziców i/lub rodzeństwo, jeśli będzie to możliwe.

Informacje opracowane w ramach tego projektu będą stanowić podstawę do opracowania nowatorskich strategii zarządzania w celu zmniejszenia wpływu społecznego tej rzadkiej choroby wieku dziecięcego.