Kartierung von Krankheitswegen für Gallenatresie (BA)

Gekennzeichnet durch ein Versagen des Abflusses der Galle aus der Leber aufgrund von atretischen extrahepatischen Gallengängen, wird BA bei weniger als der Hälfte aller betroffenen Kinder durch eine chirurgische Rekonstruktion korrigiert. Der Rest entwickelt sich zu einer Zirrhose und erfordert eine Lebertransplantation. Da der Gallengangsverlust von anderen Geburtsfehlern wie Lateralitätsfehlern des Darms und des Herz-Kreislauf-Systems begleitet sein kann, wurde die Krankheit in die häufigere „isolierte“ Variante, vermutlich aufgrund einer perinatalen viralen Cholangitis, und die „syndromale“ Variante eingeteilt. aufgrund genetischer Faktoren. Mechanistische Unterschiede, die durch diese Kategorisierung impliziert wurden, wurden nicht schlüssig nachgewiesen. Im Gegensatz dazu deuten drei Anfälligkeitsgene, die in überwiegend „isolierten“ BA-Fällen identifiziert wurden, und das Vorhandensein abnormaler Zilien, die bekanntermaßen für Lateralitätsfehler prädisponieren, sowohl bei isolierten als auch bei syndromalen Formen von BA darauf hin, dass neben Umwelteinflüssen auch genetische Anfälligkeit wichtig ist in beiden BA-Formen. Diese Ansicht wird durch unsere vorläufige Arbeit gestützt, die zeigt, dass der Knockdown eines neuen BA-Empfindlichkeitsgens sowohl Gallendysgenesie als auch Lateralitätsdefekte in Tiermodellen verursacht. Dieser Befund deutet auch darauf hin, dass häufige Geburtsfehler, die die Leber und andere Organe betreffen, auf Defekte in denselben Genen zurückzuführen sein können. Das Projekt wird die Identifizierung und Replikation von Kandidatengenen mit menschlichen DNA-Proben von 1100 BA-Probanden und ihren biologischen Eltern oder Geschwistern, falls verfügbar, mit einer Validierung unter Verwendung von entsprechendem menschlichem BA-Lebergewebe und Zebrafisch-Knockdown-Modellen kombinieren.

Das Projektergebnis wird aus Signalwegen bestehen, die mehrere an der Morphogenese der Leber und anderer Organe beteiligte Suszeptibilitätsgene umfassen, die den komplexen Phänotyp von BA erklären. Das Projekt wird die experimentellen und bioinformatischen Fähigkeiten der Universitäten von Pittsburgh und Kalifornien (in San Diego) nutzen, um Daten zu analysieren und menschliche Proben aus den teilnehmenden Zentren zu untersuchen. Vier der weltweit größten pädiatrischen Lebertransplantationszentren, die Children's Hospitals of Pittsburgh (CHP), das King's College Hospital (KCH), London, UK, das Birmingham Children's Hospital, UK (BCH), und das Hospital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , Brasilien wird Probanden mit Gallenatresie und ihre leiblichen Eltern und/oder Geschwister, falls verfügbar, einschreiben.

Die in diesem Projekt entwickelten Informationen werden die Grundlage für die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien bilden, um die gesellschaftlichen Auswirkungen dieser seltenen Kinderkrankheit zu verringern.