Kartläggning av sjukdomsvägar för biliär atresi (BA)

Karaktäriserad av misslyckande med att dränera galla från levern på grund av atretiska extrahepatiska gallgångar, korrigeras BA hos mindre än hälften av alla drabbade barn med kirurgisk rekonstruktion. Resten utvecklas till cirros och kräver levertransplantation. Eftersom gallgångsförlust kan åtföljas av andra fosterskador, såsom lateralitetsdefekter i tarmen och kardiovaskulära systemen, har sjukdomen kategoriserats i den vanligare "isolerade" sorten, förmodligen på grund av en perinatal viral kolangit, och den "syndromiska" varianten, på grund av genetiska faktorer. Mekanistiska skillnader som antyds av denna kategorisering har inte visats definitivt. Däremot antyder tre känslighetsgener som identifierats i övervägande "isolerade" BA-fall och förekomsten av onormala cilier som är kända för att predisponera för lateralitetsdefekter, i både isolerade och syndromiska former av BA, att förutom miljöpåverkan är genetisk känslighet viktig i båda formerna av BA. Denna uppfattning förstärks av vårt preliminära arbete som visar att nedbrytning av en ny BA-känslighetsgen orsakar både galldysgenes och lateralitetsdefekter i djurmodeller. Detta fynd tyder också på att vanliga fosterskador som påverkar levern och andra organ kan härröra från defekter i samma gener. Projektet kommer att kombinera genidentifiering och replikering av kandidater med humana DNA-prover från 1100 BA-personer och deras biologiska föräldrar eller syskon, om tillgängligt, med validering med hjälp av motsvarande mänskliga BA-levervävnads- och zebrafiskmodeller.

Projektets resultat kommer att bestå av vägar som omfattar flera känslighetsgener involverade i morfogenes av levern och andra organ, vilket förklarar den komplexa fenotypen av BA. Projektet kommer att använda de experimentella och bioinformatiska kapaciteterna vid universiteten i Pittsburgh och Kalifornien (i San Diego) för att analysera data och studera mänskliga prover från de deltagande centra. Fyra av världens största pediatriska levertransplantationscenter, Children's Hospitals of Pittsburgh (CHP), King's College Hospital (KCH), London, Storbritannien, Birmingham Children's Hospital, Storbritannien (BCH) och Hospital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , kommer Brasilien att registrera patienter med biliär atresi och deras biologiska föräldrar och/eller syskon, om tillgängliga.

Information som utvecklats i detta projekt kommer att ligga till grund för att utforma nya hanteringsstrategier för att minska den samhälleliga påverkan av denna sällsynta barnsjukdom.