Картирование путей развития билиарной атрезии (BA)

Характеризующаяся недостаточностью оттока желчи из печени вследствие атрезии внепеченочных желчных протоков, БА корригируется менее чем у половины всех пораженных детей хирургической реконструкцией. Остальные прогрессируют до цирроза и требуют трансплантации печени. Поскольку потеря желчных протоков может сопровождаться другими врожденными дефектами, такими как дефекты латеральности кишечника и сердечно-сосудистой системы, заболевание было разделено на более распространенную «изолированную» разновидность, предположительно из-за перинатального вирусного холангита, и «синдромную» разновидность, из-за генетических факторов. Механические различия, подразумеваемые этой классификацией, окончательно не продемонстрированы. Напротив, три гена восприимчивости, идентифицированные преимущественно в «изолированных» случаях БА, и наличие аномальных ресничек, которые, как известно, предрасполагают к дефектам латеральности как при изолированных, так и при синдромальных формах БА, предполагают, что помимо влияния окружающей среды важна генетическая предрасположенность. при обеих формах БА. Эта точка зрения подкрепляется нашей предварительной работой, которая показывает, что нокдаун нового гена предрасположенности к БА вызывает как дисгенезию желчевыводящих путей, так и дефекты латеральности на животных моделях. Это открытие также свидетельствует о том, что распространенные врожденные дефекты, поражающие печень и другие органы, могут возникать из-за дефектов в одних и тех же генах. Проект будет сочетать идентификацию и репликацию генов-кандидатов с образцами ДНК человека от 1100 субъектов БА и их биологических родителей или братьев и сестер, если таковые имеются, с проверкой с использованием соответствующих тканей печени человека БА и моделей нокдауна рыбок данио.

Результат проекта будет состоять из путей, включающих множественные гены восприимчивости, участвующие в морфогенезе печени и других органов, которые объясняют сложный фенотип БА. В проекте будут использоваться экспериментальные и биоинформатические возможности университетов Питтсбурга и Калифорнии (в Сан-Диего) для анализа данных и изучения человеческих образцов из участвующих центров. Четыре крупнейших в мире педиатрических центра трансплантации печени: детские больницы Питтсбурга (CHP), больница Королевского колледжа (KCH), Лондон, Великобритания, детская больница Бирмингема, Великобритания (BCH), и больница Сирио Либанес (HSL), Сан-Паулу. , Бразилия будет включать субъектов с атрезией желчевыводящих путей и их биологических родителей и/или братьев и сестер, если таковые имеются.

Информация, полученная в рамках этого проекта, послужит основой для разработки новых стратегий лечения, направленных на снижение воздействия этого редкого детского заболевания на общество.