Ziektepaden in kaart brengen voor galgangatresie (BA)

Gekenmerkt door het niet afvoeren van gal uit de lever als gevolg van atretische extrahepatische galwegen, wordt BA gecorrigeerd bij minder dan de helft van alle getroffen kinderen met chirurgische reconstructie. De rest ontwikkelt zich tot cirrose en vereist levertransplantatie. Omdat galwegverlies gepaard kan gaan met andere geboorteafwijkingen, zoals lateraliteitsdefecten van de darm en het cardiovasculaire systeem, is de ziekte ingedeeld in de meer gebruikelijke 'geïsoleerde' variëteit, vermoedelijk als gevolg van een perinatale virale cholangitis, en de 'syndromale' variëteit, vanwege genetische factoren. Mechanistische verschillen die door deze indeling worden geïmpliceerd, zijn niet afdoende aangetoond. Daarentegen suggereren drie gevoeligheidsgenen geïdentificeerd in overwegend 'geïsoleerde' BA-gevallen, en de aanwezigheid van abnormale cilia waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn voor lateraliteitsdefecten, in zowel geïsoleerde als syndromale vormen van BA, dat naast omgevingsinvloeden, genetische gevoeligheid belangrijk is. in beide vormen van BA. Deze visie wordt versterkt door ons voorbereidende werk dat aantoont dat het uitschakelen van een nieuw BA-gevoeligheidsgen zowel biliaire dysgenese als lateraliteitsdefecten veroorzaakt in diermodellen. Deze bevinding suggereert ook dat veelvoorkomende geboorteafwijkingen die de lever en andere organen aantasten, het gevolg kunnen zijn van defecten in dezelfde genen. Het project combineert kandidaat-genidentificatie en -replicatie met menselijke DNA-monsters van 1100 BA-proefpersonen en hun biologische ouders of broers en zussen, indien beschikbaar, met validatie met behulp van overeenkomstig menselijk BA-leverweefsel en zebravis-knockdown-modellen.

Het resultaat van het project zal bestaan ​​uit routes die bestaan ​​uit meerdere gevoeligheidsgenen die betrokken zijn bij de morfogenese van de lever en andere organen, die het complexe fenotype van BA verklaren. Het project zal gebruik maken van de experimentele en bio-informaticacapaciteiten van de universiteiten van Pittsburgh en Californië (in San Diego) om gegevens te analyseren en menselijke monsters van de deelnemende centra te bestuderen. Vier van 's werelds grootste pediatrische levertransplantatiecentra, de Children's Hospitals of Pittsburgh (CHP), King's College Hospital (KCH), London, UK, Birmingham Children's Hospital, UK (BCH), en het Hospital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo Brazilië zal patiënten met galgangatresie en hun biologische ouders en/of broers en zussen inschrijven, indien beschikbaar.

De informatie die in dit project wordt ontwikkeld, zal de basis vormen voor het ontwerpen van nieuwe managementstrategieën om de maatschappelijke impact van deze zeldzame kinderziekte te verminderen.