Cartographie des voies pathologiques de l'atrésie biliaire (BA)

Caractérisé par une incapacité à drainer la bile du foie en raison d'atrésies des voies biliaires extrahépatiques, le BA est corrigé chez moins de la moitié de tous les enfants touchés par une reconstruction chirurgicale. Les autres évoluent vers la cirrhose et nécessitent une transplantation hépatique. Étant donné que la perte des voies biliaires peut s'accompagner d'autres malformations congénitales telles que des défauts de latéralité des systèmes intestinal et cardiovasculaire, la maladie a été classée dans la variété « isolée » la plus courante, vraisemblablement due à une cholangite virale périnatale, et la variété « syndromique », en raison de facteurs génétiques. Les différences mécanistes impliquées par cette catégorisation n'ont pas été démontrées de manière concluante. En revanche, trois gènes de susceptibilité identifiés dans des cas de BA principalement « isolés », et la présence de cils anormaux qui sont connus pour prédisposer aux défauts de latéralité, dans les formes isolées et syndromiques de BA suggèrent qu'en plus des influences environnementales, la susceptibilité génétique est importante dans les deux formes de BA. Ce point de vue est renforcé par nos travaux préliminaires qui montrent que l'inactivation d'un nouveau gène de susceptibilité à BA provoque à la fois une dysgénésie biliaire et des défauts de latéralité dans des modèles animaux. Cette découverte suggère également que les malformations congénitales courantes affectant le foie et d'autres organes peuvent provenir de défauts dans les mêmes gènes. Le projet combinera l'identification et la réplication de gènes candidats avec des échantillons d'ADN humain de 1100 sujets BA et de leurs parents ou frères et sœurs biologiques, le cas échéant, avec une validation à l'aide de tissus hépatiques BA humains correspondants et de modèles de knockdown de poisson zèbre.

Le résultat du projet consistera en des voies comprenant de multiples gènes de susceptibilité impliqués dans la morphogenèse du foie et d'autres organes, qui expliquent le phénotype complexe de BA. Le projet utilisera les capacités expérimentales et bioinformatiques des universités de Pittsburgh et de Californie (à San Diego) pour analyser les données et étudier les échantillons humains des centres participants. Quatre des plus grands centres de transplantation hépatique pédiatrique au monde, les hôpitaux pour enfants de Pittsburgh (CHP), le King's College Hospital (KCH), Londres, Royaume-Uni, l'hôpital pour enfants de Birmingham, Royaume-Uni (BCH) et l'hôpital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , le Brésil recrutera des sujets atteints d'atrésie biliaire et leurs parents et/ou frères et sœurs biologiques, si disponibles.

Les informations développées dans ce projet serviront de base à la conception de nouvelles stratégies de gestion pour réduire l'impact sociétal de cette maladie infantile rare.