Mapeo de las vías de la enfermedad para la atresia biliar (BA)

Caracterizada por la incapacidad para drenar la bilis del hígado debido a la atresia de los conductos biliares extrahepáticos, la BA se corrige en menos de la mitad de todos los niños afectados con reconstrucción quirúrgica. El resto progresa a cirrosis y requiere trasplante hepático. Debido a que la pérdida de los conductos biliares puede ir acompañada de otros defectos congénitos, como defectos de lateralidad del intestino y del sistema cardiovascular, la enfermedad se ha clasificado en la variedad "aislada" más común, presumiblemente debido a una colangitis viral perinatal, y la variedad "sindrómica", debido a factores genéticos. Las diferencias mecánicas implícitas en esta categorización no se han demostrado de manera concluyente. Por el contrario, tres genes de susceptibilidad identificados en casos de BA predominantemente "aislados" y la presencia de cilios anormales que se sabe que predisponen a defectos de lateralidad, tanto en formas aisladas como sindrómicas de BA, sugieren que además de las influencias ambientales, la susceptibilidad genética es importante en ambas formas de BA. Este punto de vista se ve reforzado por nuestro trabajo preliminar que muestra que la eliminación de un nuevo gen de susceptibilidad a BA causa disgenesia biliar y defectos de lateralidad en modelos animales. Este hallazgo también sugiere que los defectos congénitos comunes que afectan al hígado y otros órganos pueden originarse a partir de defectos en los mismos genes. El proyecto combinará la identificación y replicación de genes candidatos con muestras de ADN humano de 1100 sujetos BA y sus padres o hermanos biológicos, si están disponibles, con la validación utilizando modelos de eliminación de pez cebra y tejido hepático humano BA correspondientes.

El resultado del proyecto consistirá en vías que comprenden múltiples genes de susceptibilidad implicados en la morfogénesis del hígado y otros órganos, que explican el fenotipo complejo de BA. El proyecto utilizará las capacidades experimentales y bioinformáticas de las Universidades de Pittsburgh y California (en San Diego) para analizar datos y estudiar muestras humanas de los centros participantes. Cuatro de los centros de trasplante de hígado pediátrico más grandes del mundo, Children's Hospitals of Pittsburgh (CHP), King's College Hospital (KCH), Londres, Reino Unido, Birmingham Children's Hospital, Reino Unido (BCH) y Hospital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , Brasil inscribirá sujetos con atresia biliar y sus padres biológicos y/o hermanos, si están disponibles.

La información desarrollada en este proyecto será la base para diseñar nuevas estrategias de gestión para reducir el impacto social de esta rara enfermedad infantil.