Kartlegging av sykdomsveier for biliær atresi (BA)

Karakterisert av manglende drenering av galle fra leveren på grunn av atretiske ekstrahepatiske galleganger, er BA korrigert hos mindre enn halvparten av alle affiserte barn med kirurgisk rekonstruksjon. Resten går videre til skrumplever og krever levertransplantasjon. Fordi tap av galleveier kan være ledsaget av andre fødselsdefekter som lateralitetsdefekter i tarmen og kardiovaskulære systemer, har sykdommen blitt kategorisert i den mer vanlige 'isolerte' varianten, antagelig på grunn av en perinatal viral kolangitt, og den 'syndromiske' varianten, på grunn av genetiske faktorer. Mekanistiske forskjeller implisert av denne kategoriseringen har ikke blitt påvist definitivt. Derimot antyder tre mottakelighetsgener identifisert i overveiende "isolerte" BA-tilfeller, og tilstedeværelsen av unormale flimmerhår som er kjent for å disponere for lateralitetsdefekter, i både isolerte og syndromiske former for BA at i tillegg til miljøpåvirkninger, er genetisk mottakelighet viktig. i begge former for BA. Dette synet forsterkes av vårt foreløpige arbeid som viser at knockdown av et nytt BA-følsomhetsgen forårsaker både biliær dysgenese og lateralitetsdefekter i dyremodeller. Dette funnet tyder også på at vanlige fødselsskader som påvirker leveren og andre organer kan stamme fra defekter i de samme genene. Prosjektet vil kombinere kandidatgenidentifikasjon og -replikasjon med humane DNA-prøver fra 1100 BA-individer og deres biologiske foreldre eller søsken, hvis tilgjengelig, med validering ved hjelp av tilsvarende humant BA-levervev og sebrafisk knockdown-modeller.

Prosjektresultatet vil bestå av veier som omfatter flere følsomhetsgener involvert i morfogenese av leveren og andre organer, som forklarer den komplekse fenotypen til BA. Prosjektet vil bruke de eksperimentelle og bioinformatiske egenskapene til universitetene i Pittsburgh og California (i San Diego) for å analysere data og studere menneskelige prøver fra de deltakende sentrene. Fire av verdens største pediatriske levertransplantasjonssentre, barnesykehusene i Pittsburgh (CHP), King's College Hospital (KCH), London, Storbritannia, Birmingham Children's Hospital, Storbritannia (BCH), og Hospital Sirio Libanes (HSL), Sao Paulo , vil Brasil registrere biliær atresi-fag og deres biologiske foreldre og/eller søsken, hvis tilgjengelig.

Informasjon utviklet i dette prosjektet vil være grunnlaget for utforming av nye håndteringsstrategier for å redusere den samfunnsmessige påvirkningen av denne sjeldne barnesykdommen.