Mappatura delle vie della malattia per l'atresia biliare (BA)

Caratterizzata dal mancato drenaggio della bile dal fegato a causa di dotti biliari extraepatici atresici, la BA viene corretta in meno della metà di tutti i bambini affetti con la ricostruzione chirurgica. Il resto progredisce verso la cirrosi e richiede il trapianto di fegato. Poiché la perdita del dotto biliare può essere accompagnata da altri difetti congeniti come i difetti di lateralità dell'intestino e del sistema cardiovascolare, la malattia è stata classificata nella più comune varietà "isolata", presumibilmente dovuta a una colangite virale perinatale, e nella varietà "sindromica", a causa di fattori genetici. Le differenze meccanicistiche implicite in questa categorizzazione non sono state dimostrate in modo conclusivo. Al contrario, tre geni di suscettibilità identificati in casi di BA prevalentemente "isolati" e la presenza di ciglia anormali che sono note per predisporre a difetti di lateralità, sia nelle forme isolate che sindromiche di BA suggeriscono che oltre alle influenze ambientali, la suscettibilità genetica è importante in entrambe le forme di BA. Questa visione è rafforzata dal nostro lavoro preliminare che mostra che il knockdown di un nuovo gene di suscettibilità BA causa sia disgenesia biliare che difetti di lateralità nei modelli animali. Questa scoperta suggerisce anche che i comuni difetti congeniti che colpiscono il fegato e altri organi possono provenire da difetti negli stessi geni. Il progetto combinerà l'identificazione e la replicazione del gene candidato con campioni di DNA umano di 1100 soggetti BA e dei loro genitori o fratelli biologici, se disponibili, con la convalida utilizzando il tessuto epatico umano BA corrispondente ei modelli di knockdown del pesce zebra.

Il risultato del progetto consisterà in percorsi comprendenti più geni di suscettibilità coinvolti nella morfogenesi del fegato e di altri organi, che spiegano il complesso fenotipo della BA. Il progetto utilizzerà le capacità sperimentali e bioinformatiche delle Università di Pittsburgh e della California (a San Diego) per analizzare dati e studiare campioni umani provenienti dai centri partecipanti. Quattro dei centri di trapianto di fegato pediatrici più grandi al mondo, i Children's Hospitals of Pittsburgh (CHP), il King's College Hospital (KCH), Londra, Regno Unito, il Birmingham Children's Hospital, Regno Unito (BCH) e l'Hospital Sirio Libanes (HSL), San Paolo , il Brasile arruolerà soggetti con atresia biliare e i loro genitori e/o fratelli biologici, se disponibili.

Le informazioni sviluppate in questo progetto saranno la base per la progettazione di nuove strategie di gestione per ridurre l'impatto sociale di questa rara malattia infantile.