Použití AVL-3288 k zesílení účinků nízkých dávek nikotinu zvyšujících pozornost

Ukázalo se, že agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), jako je nikotin, zvyšují kognitivní výkon, zejména funkce v oblasti pozornosti. Bylo vynaloženo úsilí vyvinout podobné sloučeniny jako terapeutická činidla pro poruchy, jako je schizofrenie nebo Alzheimerova choroba. Během posledních dvou desetiletí vývoj léčiv investoval do nových agonistů nAChR. Účinky byly obecně v očekávaném směru, ale měly tendenci být malého rozsahu. Potenciální způsob, jak zvýšit strop velikosti účinku, je společné podávání nAChR pozitivního alosterického modulátoru (PAM). PAM obecně neaktivují nAChR samy o sobě, ale vážou se na druhé, modulační místo a usnadňují agonisty indukované odpovědi. Tato studie je zaměřena na testování účinků AVL-3288, PAM selektivního pro podtyp a7 nAChR, o kterém se předpokládá, že má zvláštní význam pro kognitivní funkce při schizofrenii, na výkon kognitivních úkolů a na zlepšení výkonu kognitivních úkolů vyvolané nikotinem. , u zdravých dospělých nekuřáků.

Cílem této studie je poskytnout důkaz principu, že účinky prototypického agonisty nAChR nikotinu zvyšující pozornost mohou být potencovány a7 nAChR PAM (AVL-3288). V preklinických behaviorálních testech bylo prokázáno zesílení účinků agonisty nAChR pomocí PAM. Dostupnost AVL-3288 jako bezpečného čistého nAChR PAM pro lidský výzkum umožňuje testování hypotézy, že nikotin a AVL-3288 budou mít aditivní nebo synergické účinky, takže účinky nikotinu a AVL-3288 na zvýšení pozornosti budou větší než účinky jednotlivých léků samostatně.

AVL-3288 prokázal preklinickou účinnost u potkaních paradigmat pozornosti a paměti, včetně modelů kognitivní dysfunkce1-3. Studie na lidech u zdravých dospělých nezaznamenala žádné nežádoucí účinky spojené s AVL-3288, testováno v dávkách 3, 10 a 30 mg. Někteří z účastníků testovaných s 3 mg byli kuřáci, někteří užívali náhradu nikotinu.

Tato studie přijme návrh opakovaných měření, ve kterém jediná skupina 24 zdravých nekuřáků absolvuje 4 testovací sezení, z nichž každá provádí stejná tři kognitivní paradigmata. Při každém sezení bude aplikována kožní náplast 5 hodin před testováním a roztok (3 ml) bude aplikován ústy 1 hodinu před testováním. Kožní náplast je buď 7 mg/24 hodin nikotinová náplast nebo placebo. Roztok buď obsahuje AVL-3288 (3 mg), nebo je pouze neaktivním ředidlem. Během 4 testovacích sezení bude každý účastník testován s placebem + placebem, nikotinem + placebem, placebem + AVL-3288 a nikotinem + AVL-3288 ve faktoriálním designu 2x2. Posloupnost testovacích podmínek bude známa pouze statistikovi a lékárníkovi a bude vyvážena napříč subjekty.