El uso de AVL-3288 para potenciar los efectos de mejora de la atención de la nicotina en dosis bajas

Se ha demostrado que los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), como la nicotina, mejoran el rendimiento cognitivo, especialmente las funciones en el dominio de la atención. Se han realizado esfuerzos para desarrollar compuestos similares como agentes terapéuticos para trastornos tales como la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer. En las últimas dos décadas, el desarrollo de fármacos ha invertido en nuevos agonistas de nAChR. Los efectos generalmente han estado en la dirección esperada, pero tendieron a ser de pequeña magnitud. Una forma potencial de aumentar el techo del tamaño del efecto es mediante la administración conjunta de un modulador alostérico positivo (PAM) de nAChR. Los PAM generalmente no activan el nAChR por sí solos, sino que se unen a un segundo sitio modulador y facilitan las respuestas inducidas por agonistas. El presente estudio tiene como objetivo probar los efectos de AVL-3288, un PAM selectivo para el subtipo nAChR α7 que se cree que es de particular relevancia para la cognición en la esquizofrenia, en el desempeño de tareas cognitivas y en las mejoras inducidas por la nicotina en el desempeño de tareas cognitivas. , en adultos sanos no fumadores.

El objetivo del presente estudio es proporcionar la prueba de principio de que los efectos de mejora de la atención del agonista prototípico de nAChR nicotina pueden potenciarse mediante un nAChR PAM α7 (AVL-3288). La potenciación de los efectos agonistas de nAChR por parte de los PAM se ha demostrado en ensayos de comportamiento preclínicos. La disponibilidad de AVL-3288 como un nAChR PAM puro y seguro para la investigación en humanos permite probar la hipótesis de que la nicotina y el AVL-3288 tendrán efectos aditivos o sinérgicos, de modo que los efectos de aumento de la atención de la nicotina y el AVL-3288 combinados serán mayores que los efectos de cualquiera de los dos fármacos por separado.

AVL-3288 ha demostrado eficacia preclínica en paradigmas de atención y memoria en ratas, incluidos modelos de disfunción cognitiva1-3. Un estudio en humanos en adultos sanos no informó efectos adversos asociados con AVL-3288, probado en dosis de 3, 10 y 30 mg. Algunos de los participantes probados con 3 mg eran fumadores, algunos en reemplazo de nicotina.

El presente estudio adoptará un diseño de medidas repetidas, en el que un solo grupo de 24 no fumadores sanos completará 4 sesiones de prueba, en cada una de las cuales realizarán los mismos tres paradigmas cognitivos. En cada sesión, se administrará un parche cutáneo 5 horas antes de la prueba y una solución (3 ml) por vía oral 1 hora antes de la prueba. El parche para la piel es un parche de nicotina de 7 mg/24 horas o un parche de placebo. La solución contiene AVL-3288 (3 mg) o es solo un diluyente inactivo. Durante las 4 sesiones de prueba, cada participante será evaluado con Placebo + Placebo, Nicotina + Placebo, Placebo + AVL-3288 y Nicotina + AVL-3288, en un diseño factorial 2x2. La secuencia de condiciones de prueba solo será conocida por el estadístico y el farmacéutico y se equilibrará entre los sujetos.