AVL-3288:n käyttö pieniannoksisen nikotiinin huomiota lisäävien vaikutusten tehostamiseen

Nikotiiniasetyylikoliinireseptorin (nAChR) agonistien, kuten nikotiinin, on osoitettu parantavan kognitiivista suorituskykyä, erityisesti toimintoja tarkkaavaisuusalueella. Samanlaisia ​​yhdisteitä on yritetty kehittää terapeuttisiksi aineiksi sairauksiin, kuten skitsofreniaan tai Alzheimerin tautiin. Kahden viime vuosikymmenen aikana lääkekehitys on investoinut uusiin nAChR-agonisteihin. Vaikutukset ovat yleensä olleet odotetusti, mutta yleensä pieniä. Mahdollinen tapa suurentaa vaikutuksen koon kattoa on antaa samanaikaisesti nAChR-positiivista allosteerista modulaattoria (PAM). PAM:t eivät yleensä aktivoi nAChR:ää yksinään, vaan sitoutuvat toiseen, moduloivaan kohtaan ja helpottavat agonistien aiheuttamia vasteita. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata AVL-3288:n, α7 nAChR-alatyypille selektiivisen PAM:n vaikutuksia, jonka uskotaan olevan erityisen merkityksellinen kognition kannalta skitsofrenian hoidossa, kognitiivisten tehtävien suorittamiseen ja nikotiinin aiheuttamiin parannuksiin kognitiivisten tehtävien suorittamisessa. , terveillä aikuisilla tupakoimattomilla.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tarjota periaatetodistus siitä, että prototyyppisen nAChR-agonistin nikotiinin huomiota lisääviä vaikutuksia voidaan tehostaa α7 nAChR PAM:lla (AVL-3288). PAM:ien nAChR-agonistivaikutusten voimistaminen on osoitettu prekliinisissä käyttäytymismäärityksissä. AVL-3288:n saatavuus turvallisena puhtaana nAChR PAM:na ihmistutkimukseen mahdollistaa sen hypoteesin testaamisen, että nikotiinilla ja AVL-3288:lla on additiivisia tai synergistisiä vaikutuksia siten, että nikotiinin ja AVL-3288:n huomiokykyä lisäävät vaikutukset yhdessä ovat suurempia kuin kummankaan lääkkeen vaikutuksia yksinään.

AVL-3288 on osoittanut prekliinistä tehoa rotan huomion ja muistin paradigmoissa, mukaan lukien kognitiivisten toimintahäiriöiden mallit1-3. Terveillä aikuisilla tehdyssä ihmistutkimuksessa ei raportoitu AVL-3288:aan liittyneitä haittavaikutuksia 3, 10 ja 30 mg:n annoksilla. Jotkut 3 mg:lla testatuista osallistujista olivat tupakoitsijoita, jotkut käyttivät nikotiinikorvaushoitoa.

Tässä tutkimuksessa otetaan käyttöön toistuva mittaussuunnitelma, jossa yksittäinen 24 terveen tupakoimattoman ryhmä suorittaa 4 testijaksoa, joissa jokaisessa he suorittavat samat kolme kognitiivista paradigmaa. Jokaisessa istunnossa iholaastari laitetaan 5 tuntia ennen testausta ja liuos (3 ml) annetaan suun kautta 1 tunti ennen testausta. Iholaastari on joko 7 mg/24 tuntia nikotiinilaastari tai lumelaastari. Liuos joko sisältää AVL-3288:aa (3 mg) tai on vain inaktiivinen laimennusaine. Neljän testijakson aikana jokaista osallistujaa testataan Placebo + Placebo, Nikotiini + Placebo, Placebo + AVL-3288 ja Nikotiini + AVL-3288 yhdistelmällä 2x2 faktorimallissa. Testiolosuhteiden järjestys on vain tilastotieteilijän ja proviisorin tiedossa, ja se tasapainotetaan koehenkilöiden välillä.