O uso de AVL-3288 para potencializar os efeitos de aumento da atenção da nicotina em baixa dose

Demonstrou-se que os agonistas dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), como a nicotina, melhoram o desempenho cognitivo, especialmente as funções no domínio da atenção. Têm sido feitos esforços para desenvolver compostos semelhantes como agentes terapêuticos para distúrbios como a esquizofrenia ou a doença de Alzheimer. Nas últimas duas décadas, o desenvolvimento de medicamentos investiu em novos agonistas de nAChR. Os efeitos foram geralmente na direção esperada, mas tendem a ser de pequena magnitude. Uma maneira potencial de aumentar o teto do tamanho do efeito é coadministrar um modulador alostérico positivo nAChR (PAM). Os PAMs geralmente não ativam o nAChR sozinhos, mas se ligam a um segundo sítio modulador e facilitam as respostas induzidas por agonistas. O presente estudo visa testar os efeitos do AVL-3288, um PAM seletivo para o subtipo α7 nAChR que é considerado de particular relevância para a cognição na esquizofrenia, no desempenho de tarefas cognitivas e nas melhorias induzidas pela nicotina no desempenho de tarefas cognitivas , em adultos saudáveis ​​não fumantes.

O objetivo do presente estudo é fornecer a prova de princípio de que os efeitos de aumento da atenção do protótipo do agonista nAChR nicotina podem ser potencializados por um α7 nAChR PAM (AVL-3288). A potencialização dos efeitos agonistas do nAChR pelos PAMs foi demonstrada em ensaios comportamentais pré-clínicos. A disponibilidade de AVL-3288 como um nAChR PAM puro seguro para pesquisa humana permite testar a hipótese de que a nicotina e AVL-3288 terão efeitos aditivos ou sinérgicos, de modo que os efeitos de aumento da atenção da nicotina e AVL-3288 combinados serão maiores do que os efeitos de qualquer droga isoladamente.

O AVL-3288 demonstrou eficácia pré-clínica em paradigmas de atenção e memória de ratos, incluindo modelos de disfunção cognitiva1-3. Um estudo humano em adultos saudáveis ​​não relatou efeitos adversos associados ao AVL-3288, testado em doses de 3, 10 e 30 mg. Alguns dos participantes testados com 3 mg eram fumantes, alguns em reposição de nicotina.

O presente estudo adotará um desenho de medidas repetidas, no qual um único grupo de 24 não fumantes saudáveis ​​completará 4 sessões de teste, em cada uma das quais realizarão os mesmos três paradigmas cognitivos. Em cada sessão, um adesivo de pele será administrado 5 horas antes do teste e uma solução (3 mL) será administrada por via oral 1 hora antes do teste. O adesivo cutâneo é um adesivo de nicotina de 7 mg/24 horas ou um adesivo placebo. A solução contém AVL-3288 (3 mg) ou é apenas um diluente inativo. Ao longo das 4 sessões de teste, cada participante será testado com Placebo + Placebo, Nicotina + Placebo, Placebo + AVL-3288 e Nicotina + AVL-3288, em esquema fatorial 2x2. A sequência das condições de teste será conhecida apenas pelo estatístico e farmacêutico e contrabalançada entre os sujeitos.