Het gebruik van AVL-3288 om de aandachtverhogende effecten van een lage dosis nicotine te versterken

Er is aangetoond dat nicotine-acetylcholinereceptor (nAChR) -agonisten zoals nicotine de cognitieve prestaties verbeteren, vooral functies in het aandachtsdomein. Pogingen zijn gedaan om soortgelijke verbindingen te ontwikkelen als therapeutische middelen voor aandoeningen zoals schizofrenie of de ziekte van Alzheimer. In de afgelopen twee decennia heeft de ontwikkeling van geneesmiddelen geïnvesteerd in nieuwe nAChR-agonisten. De effecten waren over het algemeen in de verwachte richting, maar waren meestal van geringe omvang. Een mogelijke manier om het plafond van de effectgrootte te verhogen, is door gelijktijdig een nAChR positieve allosterische modulator (PAM) toe te dienen. PAM's activeren over het algemeen de nAChR niet alleen, maar binden zich aan een tweede, modulerende plaats en vergemakkelijken door agonisten geïnduceerde reacties. De huidige studie is gericht op het testen van de effecten van AVL-3288, een PAM die selectief is voor het α7 nAChR-subtype waarvan wordt gedacht dat het van bijzonder belang is voor cognitie bij schizofrenie, op cognitieve taakprestaties en op door nicotine geïnduceerde verbeteringen in cognitieve taakprestaties. , bij gezonde volwassen niet-rokers.

Het doel van de huidige studie is om het bewijs van het principe te leveren dat de aandachtsverhogende effecten van de prototypische nAChR-agonist nicotine kunnen worden versterkt door een α7 nAChR PAM (AVL-3288). Potentiëring van nAChR-agonisteffecten door PAM's is aangetoond in preklinische gedragstesten. De beschikbaarheid van AVL-3288 als een veilige pure nAChR PAM voor menselijk onderzoek maakt het testen van de hypothese mogelijk dat nicotine en AVL-3288 additieve of synergetische effecten zullen hebben, zodat de aandachtverhogende effecten van nicotine en AVL-3288 gecombineerd groter zullen zijn dan de effecten van een van beide medicijnen alleen.

AVL-3288 heeft preklinische werkzaamheid aangetoond in rattenparadigma's van aandacht en geheugen, inclusief modellen van cognitieve disfunctie1-3. Een humane studie bij gezonde volwassenen rapporteerde geen nadelige effecten geassocieerd met AVL-3288, getest bij doses van 3, 10 en 30 mg. Sommige van de geteste deelnemers met 3 mg waren rokers, sommige op nicotinevervangers.

De huidige studie zal een ontwerp met herhaalde metingen aannemen, waarbij een enkele groep van 24 gezonde niet-rokers 4 testsessies zal voltooien, in elk waarvan ze dezelfde drie cognitieve paradigma's uitvoeren. In elke sessie wordt 5 uur voorafgaand aan het testen een huidpleister toegediend en 1 uur voorafgaand aan het testen wordt een oplossing (3 ml) via de mond toegediend. De huidpleister is een nicotinepleister van 7 mg/24 uur of een placebopleister. De oplossing bevat AVL-3288 (3 mg) of is alleen een inactief verdunningsmiddel. Tijdens de 4 testsessies wordt elke deelnemer getest met Placebo + Placebo, Nicotine + Placebo, Placebo + AVL-3288 en Nicotine + AVL-3288, in een 2x2 factorieel ontwerp. De volgorde van testcondities zal alleen bekend zijn bij de statisticus en apotheker en zal worden gecompenseerd over de proefpersonen.