Использование AVL-3288 для усиления эффектов низких доз никотина, повышающих внимание

Было показано, что агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), такие как никотин, улучшают когнитивные функции, особенно функции в области внимания. Были предприняты попытки разработать аналогичные соединения в качестве терапевтических средств для лечения таких расстройств, как шизофрения или болезнь Альцгеймера. За последние два десятилетия разработка лекарственных средств инвестировала в новые агонисты nAChR. Эффекты, как правило, были в ожидаемом направлении, но, как правило, имели небольшую величину. Потенциальным способом увеличения потолка размера эффекта является совместное введение положительного аллостерического модулятора nAChR (PAM). PAM обычно не активируют nAChR сами по себе, но связываются со вторым, модуляторным сайтом и облегчают ответы, вызванные агонистами. Настоящее исследование направлено на проверку эффектов AVL-3288, PAM, селективного в отношении подтипа α7 nAChR, который, как считается, имеет особое значение для когнитивных функций при шизофрении, на выполнение когнитивных задач и на вызванные никотином улучшения в выполнении когнитивных задач. , у здоровых взрослых некурящих.

Целью настоящего исследования является доказательство того, что усиливающие внимание эффекты прототипа агониста nAChR никотина могут быть потенцированы с помощью α7 nAChR PAM (AVL-3288). Потенцирование эффектов агонистов nAChR с помощью PAM было показано в доклинических поведенческих исследованиях. Доступность AVL-3288 в качестве безопасного чистого PAM nAChR для исследований на людях позволяет проверить гипотезу о том, что никотин и AVL-3288 будут иметь аддитивные или синергетические эффекты, так что эффекты повышения внимания никотина и AVL-3288 вместе взятые будут больше, чем эффекты каждого препарата по отдельности.

AVL-3288 продемонстрировал доклиническую эффективность в парадигмах внимания и памяти у крыс, включая модели когнитивной дисфункции1-3. В исследовании на здоровых взрослых людях не сообщалось о побочных эффектах, связанных с AVL-3288, испытанным в дозах 3, 10 и 30 мг. Некоторые из участников, протестированных с дозой 3 мг, были курильщиками, некоторые принимали заместительную терапию никотином.

В настоящем исследовании будет принят план повторных измерений, в котором одна группа из 24 здоровых некурящих проведет 4 тестовых сеанса, в каждом из которых они будут выполнять одни и те же три когнитивные парадигмы. На каждом сеансе за 5 часов до тестирования будет вводиться кожный пластырь, а за 1 час до тестирования раствор (3 мл) будет вводиться перорально. Кожный пластырь представляет собой либо никотиновый пластырь 7 мг/24 часа, либо пластырь плацебо. Раствор либо содержит AVL-3288 (3 мг), либо представляет собой только неактивный разбавитель. В течение 4 сеансов тестирования каждый участник будет протестирован с использованием плацебо + плацебо, никотина + плацебо, плацебо + AVL-3288 и никотина + AVL-3288 по факторному плану 2x2. Последовательность тестовых условий будет известна только статистику и фармацевту и сбалансирована между субъектами.