L'utilisation d'AVL-3288 pour potentialiser les effets d'amélioration de l'attention de la nicotine à faible dose

Il a été démontré que les agonistes des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) tels que la nicotine améliorent les performances cognitives, en particulier les fonctions dans le domaine de l'attention. Des efforts ont été faits pour développer des composés similaires en tant qu'agents thérapeutiques pour des troubles tels que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. Au cours des deux dernières décennies, le développement de médicaments a investi dans de nouveaux agonistes du nAChR. Les effets ont généralement été dans la direction prévue, mais ont eu tendance à être de faible ampleur. Un moyen potentiel d'augmenter le plafond de la taille de l'effet consiste à co-administrer un modulateur allostérique positif nAChR (PAM). Les PAM n'activent généralement pas le nAChR par eux-mêmes, mais se lient à un second site modulateur et facilitent les réponses induites par les agonistes. La présente étude vise à tester les effets de l'AVL-3288, un PAM sélectif pour le sous-type α7 nAChR qui est considéré comme particulièrement pertinent pour la cognition dans la schizophrénie, sur la performance des tâches cognitives et sur les améliorations induites par la nicotine dans la performance des tâches cognitives. , chez des non-fumeurs adultes en bonne santé.

Le but de la présente étude est de fournir la preuve de principe que les effets d'amélioration de l'attention de la nicotine agoniste prototypique du nAChR peuvent être potentialisés par un PAM α7 nAChR (AVL-3288). La potentialisation des effets agonistes du nAChR par les PAM a été démontrée dans des essais comportementaux précliniques. La disponibilité de l'AVL-3288 en tant que PAM nAChR pur et sûr pour la recherche humaine permet de tester l'hypothèse selon laquelle la nicotine et l'AVL-3288 auront des effets additifs ou synergiques, de sorte que les effets d'amélioration de l'attention de la nicotine et de l'AVL-3288 combinés seront supérieurs à les effets de l'un ou l'autre médicament seul.

AVL-3288 a montré une efficacité préclinique dans les paradigmes de l'attention et de la mémoire chez le rat, y compris des modèles de dysfonctionnement cognitif1-3. Une étude humaine chez des adultes en bonne santé n'a rapporté aucun effet indésirable associé à AVL-3288, testé à des doses de 3, 10 et 30 mg. Certains des participants testés avec 3 mg étaient des fumeurs, d'autres sous substituts nicotiniques.

La présente étude adoptera une conception à mesures répétées, dans laquelle un seul groupe de 24 non-fumeurs en bonne santé effectuera 4 sessions de test, au cours desquelles ils exécuteront les trois mêmes paradigmes cognitifs. Lors de chaque session, un patch cutané sera administré 5 heures avant le test et une solution (3 mL) sera administrée par voie orale 1 heure avant le test. Le timbre cutané est soit un timbre de nicotine à 7 mg/24 h, soit un timbre placebo. La solution contient AVL-3288 (3 mg) ou est uniquement un diluant inactif. Au cours des 4 sessions de test, chaque participant sera testé avec Placebo + Placebo, Nicotine + Placebo, Placebo + AVL-3288 et Nicotine + AVL-3288, dans un plan factoriel 2x2. La séquence des conditions de test ne sera connue que du statisticien et du pharmacien et sera équilibrée entre les sujets.