Az AVL-3288 használata az alacsony dózisú nikotin figyelemfelkeltő hatásának fokozására

A nikotin acetilkolin receptor (nAChR) agonisták, mint például a nikotin, kimutatták, hogy fokozzák a kognitív teljesítményt, különösen a figyelem területén. Erőfeszítéseket tettek hasonló vegyületek kifejlesztésére olyan rendellenességek kezelésére, mint a skizofrénia vagy az Alzheimer-kór. Az elmúlt két évtizedben a gyógyszerfejlesztés új nAChR agonistákba fektetett be. A hatások általában a várt irányba mutatnak, de általában kismértékűek. A hatásméret felső határának növelésének lehetséges módja egy nAChR pozitív alloszterikus modulátor (PAM) együttes beadása. A PAM-ok általában nem aktiválják önmagukban az nAChR-t, hanem egy második, moduláló helyhez kötődnek, és elősegítik az agonista által kiváltott válaszokat. A jelen tanulmány célja az AVL-3288, az α7 nAChR altípusra szelektív PAM, amelyről úgy gondolják, hogy a skizofrénia esetében különösen fontos a kogníció szempontjából, a kognitív feladatok teljesítményére és a kognitív feladatok teljesítményének nikotin által kiváltott javulására gyakorolt ​​hatásainak tesztelésére. , egészséges felnőtt nemdohányzókban.

Jelen tanulmány célja annak az alapelvnek a bizonyítása, hogy a prototipikus nAChR agonista nikotin figyelemnövelő hatásait egy α7 nAChR PAM (AVL-3288) potencírozza. Preklinikai viselkedési vizsgálatokban kimutatták, hogy a PAM-ok erősítik a nAChR agonista hatásokat. Az AVL-3288 biztonságos, tiszta nAChR PAM-ként való hozzáférhetősége humán kutatásokhoz lehetővé teszi annak a hipotézisnek a tesztelését, hogy a nikotinnak és az AVL-3288-nak additív vagy szinergikus hatásai lesznek, így a nikotin és az AVL-3288 figyelemnövelő hatása együttesen nagyobb lesz, mint bármelyik gyógyszer hatása önmagában.

Az AVL-3288 preklinikai hatékonyságot mutatott a patkányok figyelem és memória paradigmáiban, beleértve a kognitív diszfunkció modelljeit1-3. Egy egészséges felnőtteken végzett humán vizsgálat nem számolt be az AVL-3288-hoz kapcsolódó káros hatásokról, 3, 10 és 30 mg-os dózisoknál. A 3 mg-mal tesztelt résztvevők egy része dohányos volt, néhányan nikotinpótlást kaptak.

A jelen tanulmány egy ismételt mérési tervet fog alkalmazni, amelyben 24 egészséges, nemdohányzóból álló egyetlen csoport 4 tesztet hajt végre, amelyek mindegyikében ugyanazt a három kognitív paradigmát hajtják végre. Minden alkalomkor a vizsgálat előtt 5 órával bőrtapaszt kell beadni, 1 órával a vizsgálat előtt pedig egy oldatot (3 ml) kell beadni szájon át. A bőrtapasz vagy egy 7 mg/24 órás nikotin tapasz vagy egy placebo tapasz. Az oldat vagy AVL-3288-at (3 mg) tartalmaz, vagy csak inaktív hígító. A 4 teszt során minden résztvevőt a Placebo + Placebo, a Nicotine + Placebo, a Placebo + AVL-3288 és a Nicotine + AVL-3288 kombinációkkal tesztelnek, 2x2 faktoros elrendezésben. A vizsgálati feltételek sorrendjét csak a statisztikus és a gyógyszerész ismeri, és ellensúlyozzák az alanyok között.