Zastosowanie AVL-3288 w celu wzmocnienia efektu uwagi nikotyny w małych dawkach

Wykazano, że agoniści nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR), tacy jak nikotyna, poprawiają zdolności poznawcze, zwłaszcza funkcje w domenie uwagi. Podjęto wysiłki w celu opracowania podobnych związków jako środków terapeutycznych w zaburzeniach, takich jak schizofrenia lub choroba Alzheimera. W ciągu ostatnich dwóch dekad rozwój leków inwestował w nowatorskich agonistów nAChR. Skutki były na ogół w oczekiwanym kierunku, ale miały zwykle niewielką skalę. Potencjalnym sposobem na zwiększenie pułapu wielkości efektu jest jednoczesne podawanie dodatniego modulatora allosterycznego nAChR (PAM). PAM na ogół nie aktywują samodzielnie nAChR, ale wiążą się z drugim, modulującym miejscem i ułatwiają odpowiedzi wywołane agonistą. Niniejsze badanie ma na celu przetestowanie wpływu AVL-3288, PAM selektywnego dla podtypu α7 nAChR, który uważa się za szczególnie istotny dla funkcji poznawczych w schizofrenii, na wydajność zadań poznawczych oraz na wywołaną nikotyną poprawę wydajności zadań poznawczych u zdrowych dorosłych osób niepalących.

Celem niniejszego badania jest dostarczenie dowodu na to, że efekty wzmacniające uwagę prototypowej nikotyny będącej agonistą nAChR mogą być wzmacniane przez α7 nAChR PAM (AVL-3288). Wzmocnienie działania agonisty nAChR przez PAM wykazano w przedklinicznych testach behawioralnych. Dostępność AVL-3288 jako bezpiecznego, czystego nAChR PAM do badań na ludziach pozwala przetestować hipotezę, że nikotyna i AVL-3288 będą miały działanie addytywne lub synergiczne, tak że zwiększające uwagę efekty nikotyny i AVL-3288 łącznie będą większe niż działanie któregokolwiek z leków osobno.

AVL-3288 wykazał przedkliniczną skuteczność w paradygmatach uwagi i pamięci u szczurów, w tym w modelach dysfunkcji poznawczych1-3. Badanie przeprowadzone na zdrowych osobach dorosłych nie wykazało żadnych działań niepożądanych związanych z AVL-3288, testowanych przy dawkach 3, 10 i 30 mg. Niektórzy uczestnicy testowani z 3 mg byli palaczami, niektórzy na zamiennikach nikotyny.

Niniejsze badanie przyjmie schemat powtarzanych pomiarów, w którym pojedyncza grupa 24 zdrowych osób niepalących wykona 4 sesje testowe, z których każda wykona te same trzy paradygmaty poznawcze. W każdej sesji plaster na skórę zostanie podany na 5 godzin przed badaniem, a roztwór (3 ml) zostanie podany doustnie na 1 godzinę przed badaniem. Plaster na skórę to plaster nikotynowy 7 mg/24 godziny lub plaster placebo. Roztwór zawiera AVL-3288 (3 mg) lub jest tylko nieaktywnym rozcieńczalnikiem. W ciągu 4 sesji testowych każdy uczestnik zostanie przetestowany z placebo + placebo, nikotyną + placebo, placebo + AVL-3288 i nikotyną + AVL-3288, w schemacie czynnikowym 2x2. Sekwencja warunków testowych będzie znana tylko statystyce i farmaceucie i zrównoważona wśród badanych.