Bruken av AVL-3288 for å forsterke de oppmerksomhetsfremmende effektene av lavdose nikotin

Nikotiniske acetylkolinreseptor (nAChR)-agonister som nikotin har vist seg å forbedre kognitiv ytelse, spesielt funksjoner i oppmerksomhetsdomenet. Det er gjort forsøk på å utvikle lignende forbindelser som terapeutiske midler for lidelser som schizofreni eller Alzheimers sykdom. I løpet av de siste to tiårene har medikamentutvikling investert i nye nAChR-agonister. Effektene har generelt vært i forventet retning, men har en tendens til å være av liten størrelse. En potensiell måte å øke taket på effektstørrelsen på er å samadministrere en nAChR positiv allosterisk modulator (PAM). PAM-er aktiverer generelt ikke nAChR på egen hånd, men binder seg til et andre, modulerende sted og letter agonist-induserte responser. Denne studien er rettet mot å teste effekten av AVL-3288, en PAM-selektiv for α7 nAChR-subtypen som antas å være av spesiell relevans for kognisjon ved schizofreni, på kognitiv oppgaveytelse og på nikotininduserte forbedringer i kognitiv oppgaveytelse. , hos friske voksne ikke-røykere.

Målet med denne studien er å gi prinsippbeviset at de oppmerksomhetsfremmende effektene av den prototypiske nAChR-agonisten nikotin kan potenseres av en α7 nAChR PAM (AVL-3288). Potensering av nAChR-agonisteffekter av PAM-er er vist i prekliniske atferdsanalyser. Tilgjengeligheten av AVL-3288 som en sikker ren nAChR PAM for menneskelig forskning gjør det mulig å teste hypotesen om at nikotin og AVL-3288 vil ha additive eller synergistiske effekter, slik at de oppmerksomhetsfremmende effektene av nikotin og AVL-3288 kombinert vil være større enn effekten av begge stoffene alene.

AVL-3288 har vist preklinisk effekt i rotteparadigmer for oppmerksomhet og hukommelse, inkludert modeller for kognitiv dysfunksjon1-3. En menneskelig studie på friske voksne rapporterte ingen bivirkninger assosiert med AVL-3288, testet ved doser på 3, 10 og 30 mg. Noen av deltakerne som ble testet med 3 mg var røykere, noen på nikotinerstatning.

Denne studien vil ta i bruk et design med gjentatte tiltak, der en enkelt gruppe på 24 friske ikke-røykere vil gjennomføre 4 testøkter, hvor de utfører de samme tre kognitive paradigmene i hver. I hver økt vil et hudplaster bli administrert 5 timer før testing, og en løsning (3 ml) vil bli administrert gjennom munnen 1 time før testing. Hudplasteret er enten et 7 mg/24 timer nikotinplaster eller et placeboplaster. Løsningen inneholder enten AVL-3288 (3 mg) eller er kun inaktivt fortynningsmiddel. I løpet av de 4 testøktene vil hver deltaker bli testet med Placebo + Placebo, Nikotin + Placebo, Placebo + AVL-3288 og Nikotin + AVL-3288, i en 2x2 faktoriell design. Sekvensen av testbetingelsene vil bare være kjent for statistikeren og farmasøyten og oppveid på tvers av fagene.